藿香正氣方治療胃腸型感冒有效性和安全性系統評價

趙宏杰+郭利平+楊豐文+張明妍+張立雙+劉智+李越+季昭臣+鄭文科+張俊華

[摘要] 系統評價藿香正氣方治療胃腸型感冒的有效性及安全性。計算機檢索CNKI，WanFang Data，Vip，SinoMed，PubMed，Cochrane Library，Embase數據庫，搜集藿香正氣方治療胃腸型感冒的隨機對照試驗（RCT），檢索時限均為建庫至2017年3月。篩選文獻、提取資料并評價納入研究的偏倚風險后，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結果顯示共納入8個RCT，680例患者。8個研究均報告了臨床有效率指標，提示藿香正氣組療效優于單純西藥組（RR及95%，1.2[1.08，1.33]）；藿香正氣聯合西醫常規療法療效優于西醫常規療法（RR及95%，1.32[1.20，1.46]）。在癥狀緩解率方面，共納入1個研究，提示藿香正氣方在改善單個癥狀（如惡寒、發熱、腸鳴腹瀉方面）優于西藥，在改善咽痛咽癢癥狀與西藥治療差異無統計學意義。該研究沒有發現藿香正氣方相關不良反應。藿香正氣方治療胃腸型感冒的臨床療效優于西藥組及西醫常規治療組。受納入研究的數量和質量的影響，上述結論尚需進一步開展更多高質量研究予以驗證。

[關鍵詞] 藿香正氣；胃腸型感冒；Meta分析；系統評價

Huoxiang Zhengqi formulas for treatment of gastrointestinal type cold：

a systematic review and Meta-analysis

ZHAO Hong-jie1，GUO Li-ping2，YANG Feng-wen1，ZHANG Ming-yan1，ZHANG Li-shuag1，

LIU Zhi1，LI Yue1，JI Zhao-chen1，ZHANG Jun-hua1，ZHENG Wen-ke1

（1. Center for Evidence-based Medicine，Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China；

2. Baokang Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China）

[Abstract] This systematic review aims to evaluate the efficacy and safety of Huoxiang Zhengqi formulas in treating gastrointestinal type cold. Seven electronic databases，including CNKI，WanFang Data，Vip，SinoMed，PubMed，Cochrane Library，Embase will be searched from the inception of the study until March 2017.All randomized controlled trials that evaluate the treatment of Huoxiang Zhengqi formulas for gastrointestinal type cold will be eligible. The methodological quality will be assessed using the Cochrane risk of bias tool for randomized clinical trials and Review Manager 5.3 software is used for analyzing the data.The results are： eight RCTs and 680 patients are included .Meta-analysis are performed according to the stratification of the treatment strategy. Eight studies report clinical efficacy，among them four studies show Huoxiang Zhengqi formulas are better than western medicine（RR and 95%，1.2[1.08，1.33]），another four studies showHuoxiang Zhengqi formulas in conjunction with conventional treatment are better than conventional treatment（RR and 95%，1.32[1.20，1.46]）.About symptom remission rate，one study shows the treatment group effect is better than the control group from the following clinical symptoms：chills，fever，bowel diarrhea，the effect of treating sore throat itchy is same with western medicine treatment.No adverse reactions are found about Huoxiang Zhengqi formulas in this study.Current evidence shows that Huoxiangzhengqi formulas are better than Western medicine group and western medicine routine treatment group from clinical efficacy. Limited by the quantity and quality of studies，more large-scale and rigorously designed randomised controlled trials with large sample size are warranted to clarify the conclusions.

[Key words] Huoxiang Zhengqi；gastrointestinal type cold；meta analysis；systematic review

胃腸型感冒是感冒的1種類型，是由流感病毒引起的呼吸道傳染病，常急性起病，表現為畏寒、高熱、頭痛、頭暈、全身酸痛、乏力等中毒癥狀，并伴有腹痛、腹脹、嘔吐和腹瀉等消化道癥狀[1]。中醫認為胃腸型感冒為時行感冒外感挾濕證[2]，多發于季節交替之際，主要傳播途徑是經飛沫直接傳播，故此病的發病率較高。對于此病，西醫治以抗病毒、補液、止瀉、維持電解質平衡等 [3]，中醫藥對其治療歷史悠久，療效顯著。藿香正氣散出自宋《太平圣惠方》，由藿香、大腹皮、蘇子、甘草、桔梗、陳皮、茯苓、厚樸、白術、白芷等組成，具有解表化濕，理氣和中的功效，是治療胃腸型感冒的傳統有效良方劑。目前藿香正氣散的其他劑型有藿香正氣滴丸、藿香正氣軟膠囊、藿香正氣口服液、藿香正氣片等，均廣泛應用于臨床。臨床前藥效學實驗表明藿香正氣滴丸有一定鎮吐作用并對傷寒沙門氏桿菌、金黃色葡萄球菌和致病性大腸桿菌均有不同程度的抑制作用[4]。藿香正氣顆粒劑對A1，A2，B型流感病毒具有較強的抑制作用[5]，藿香的黃酮類化合物具有抗病毒生長的作用[6]。藿香正氣方是治療胃腸型感冒的常用藥，臨床療效顯著，臨床研究較多。本研究旨在采用系統評價和Meta分析的方法，對藿香正氣多種制劑治療胃腸型感冒的有效性和安全性進行評價，以期為臨床決策提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法。文種限中文、英文。

1.1.2 研究對象

臨床診斷為胃腸型感冒或感冒（外感挾濕證）的患者，符合《內科學》（第8版）感冒及《中藥新藥治療時行感冒的臨床研究指導原則》（2002年）的診斷標準，年齡、性別不限。

1.1.3 干預措施

試驗組用藿香正氣方，包括藿香正氣散、藿香正氣膠囊、藿香正氣（口服）液等劑型。可聯用其他與對照組相同的治療方法，對照組采用西藥和（或）常規治療。對照類型有：藿香正氣vs.西藥，藿香正氣vs.常規治療，藿香正氣+ 常規vs.常規。

1.1.4 結局指標

臨床療效；癥狀緩解率；不良反應。

1.1.5 排除標準

重復發表的文獻；數據缺失或信息不全難以進行統計分析的文獻；試驗組或對照組使用其他中藥的文獻；納入患者包括細菌性腸炎、痢疾等的文獻。

1.2 檢索策略

檢索中文全文期刊數據庫（CNKI），萬方數據庫（WanFang Data），中國生物醫學文獻數據庫（SinoMed）及維普數據庫（Vip），PubMed，Cochrane Library，Embase 數據庫，檢索時間為建庫至2017年3月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，中文檢索詞包括藿香正氣、胃腸型感冒、感冒、外感、上呼吸道感染、暑濕、風寒、泄瀉、腹瀉、嘔吐；英文檢索詞包括Huo Xiang Zheng Qi，Huoxiang Zhengqi，Huoxiangzhengqi，cold，vomit，diarrhea

1.3 文獻篩選、資料提取與方法學質量評價

將檢索到的文獻題錄導入NOTE-EXPRESS 軟件，去除重復檢出的文獻。根據研究標題和摘要，初步排除不合格文獻，對可能納入的文獻，下載全文。由兩位研究者獨立篩選文獻，提取資料，并交叉核對，如有分歧請第3位研究人員進行判斷。

采用Excel軟件設計資料提取表，提取內容包括研究的基本資料（作者、標題、發表時間、發表雜志等），患者一般情況（性別、年齡、病程等），干預措施（藥物、劑量、頻次等）及結局指標等內容。

使用 Cochrane Handbook 5.3 推薦的偏倚風險評估工具評價納入研究的質量。包括以下 7 個條目：①是否隨機分組，隨機方法是否正確；②是否進行分配隱藏，方法是否正確；③對患者是否使用盲法，方法是否正確；④對結果評價者是否使用盲法，方法是否正確；⑤結果呈現的數據是否完整；⑥是否選擇性報告結果；⑦是否有其他方面的偏倚。各條目方法使用正確的評為低風險（low risk），僅提及但未具體描述的評為不明風險（unclear risk），未提及或方法使用不恰當的評為高風險（high risk）。

1.4 統計分析

根據對照類型的不同，分亞組進行數據分析。統計學分析采用 Rev Man 5.3 軟件。首先對納入研究進行異質性檢驗，若P>0.10或I2<50%認為各研究間異質性可接受，選用固定效應模型合并效應量；若P<0.10或I2≥50%認為異質性較大，使用敏感性分析或亞組分析。查找原因，若仍找不出原因，采用隨機效應模型或描述性分析。由于本研究結局指標為二分類變量資料，故以相對危險度（RR）為效應指標，同時給出其點估計值及95%CI。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

計算機檢索得到相關文獻1 441篇，中文文獻1 439篇，英文文獻2篇，運用NOTE-EXPRESS文獻管理軟件查重并排除重復文獻581篇，通過閱讀文獻標題和摘要，排除不符合納入標準的文獻819篇；剩余41篇，通過閱讀全文，排除不符合納入標準的33篇，最終納入8個 RCT，包含藿香正氣的劑型為藿香正氣膠囊、藿香正氣液、藿香正氣散。文獻篩選流程，見圖1。

2.2 納入研究基本特征

共納入8篇 RCT，680 例患者，其中試驗組

342例，對照組338例；研究的樣本量17～76例；年齡1.5～48歲。治療組使用藿香正氣膠囊3篇，藿香正氣液3篇，藿香正氣散2篇；干預劑量：藿香正氣膠囊1～3粒，藿香正氣散6 g，藿香正氣（口服）液5～10 mL，療程3～7 d，指標主要包括臨床療效（有效率）、癥狀及體征、不良反應，具體見表1。

2.3 納入研究質量評價

所納研究中，7篇研究均提及“隨機”，但未描述具體隨機方法，評價為不明風險，僅1篇研究提及通過計算機隨機法產生隨機序列評為低風險；7篇研究未提及分配隱藏，評為不明風險，1篇研究提及采用密閉信封隱藏分配方案，評為低風險；8篇研究均未提及盲法，評為不明風險；1篇研究出現數據不完整及選擇性報告評為高風險，其余數據完整、無選擇性報告，評為低風險。8篇研究其他偏倚不清楚，評為不明風險。結果見圖2。

2.4 數據Meta分析結果

2.4.1 臨床療效

2.4.1.1 藿香正氣方VS西藥 4個研究[6-9]均為藿香正氣方對比西藥的研究，采用臨床療效為評價指標。對數據進行分類，以有效（包括痊愈、顯效）、無效（包括無效或加重）分成兩類。異質性分析顯示各研究之間異質性較小（P=0.88，I2=0%），選用固定效應模型合并效應量。Meta分析結果提示：藿香正氣方組的臨床療效優于西藥組，差異有統計學意義（RR及95%，1.20[1.08，1.33]），見圖3。

2.4.1.2 藿香正氣方+西醫常規療法VS西醫常規療法 4 個研究[5，10-12]為藿香正氣方聯合西醫常規療法對比西醫常規療法的研究，亦采用臨床療效為指標，分為有效（包括痊愈、顯效）、無效（包括無效或加重）2類。異質性分析顯示各研究之間異質性較小（P=0.37，I2=5%），選用固定效應模型合并效應量，見圖4。Meta分析結果提示：藿香正氣方聯合西醫常規療法的臨床療效優于西醫常規療法組，差異有統計學意義（RR及95%，1.32[1.20，1.46]）。

2.4.2 癥狀緩解率

1個研究[8]為藿香正氣方對比西藥的研究，以癥狀緩解率為指數，數據顯示：藿香正氣在惡寒、發熱、腸鳴腹瀉等癥狀優于對照組，組間差異具有統計學意義；在咽痛咽癢改善方面，與對照組差異無統計學意義。

2.4.3 不良反應發生率

3個研究[7-8，10]報道了不良反應情況，2個研究[7-8]未出現不良反應，1個研究[10]出現不良反應，藿香正氣聯合西醫常規治療組出現4例，西醫常規治療組出現18例，但沒有具體報告事件細節，提示藿香正氣方具有較好安全性，在西醫常規的基礎上加用藿香正氣方未增加不良反應。

3 討論

3.1 有效性及安全性分析

本研究系統評價了藿香正氣多種制劑治療胃腸型感冒的臨床療效和安全性。結果顯示，共納入3種藿香正氣方的劑型（膠囊、滴丸、口服液），其治療胃腸型感冒具有一定的臨床療效；對于惡寒、發熱、腸鳴腹瀉等癥狀的改善優于西藥。所納文獻中，1篇報道出現不良反應，但未具體報告，2篇研究報道藿香正氣方未出現不良反應，5篇研究未報道不良反應，安全性較好。受納入原始研究結局指標的限制，本研究只合并分析了臨床療效、癥狀緩解率等指標，未針對實驗室指標（血常規、便常規、體溫變化）進行分析，故有待進一步研究。

3.2 本研究局限性

納入8篇文獻多為小樣本單中心研究，僅1篇描述通過計算機隨機法產生隨機序列，1篇提及采用密閉信封隱藏分配方案，均未提及盲法，存在實施偏倚和測量偏倚的可能性，使得研究文獻質量普遍偏低，且存在較多的方法學問題，影響研究結果的可靠性。本研究對照組所采用的西醫常規治療（補液、抗病毒）或西藥治療（利巴韋林，復方氨酚烷胺膠囊）也存在差異，沒有進行差異分析。此外，納入研究在患者納入排除標準，結局指標等方面，也存在較多不足。特別是結局指標方面，結局指標缺乏臨床重要性、主觀性指標太多、指標缺乏公認等問題。本研究未對藿香正氣方不同劑型間的療效差異進行分析，對各劑型間的療效特點作了無差異化處理，致使本研究的結果針對性不強。

建議今后相關臨床試驗的開展，應該注重研究方案的頂層設計，實施過程中加強偏倚風險因素的控制，特別是規范結局指標的遴選與測量方法，RCT嚴格按照CONSORT的要求條目報告，從而提高研究證據的級別和臨床價值。

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[責任編輯 丁廣治]