桂枝茯苓膠囊/丸治療慢性盆腔炎性疾病臨床隨機對照試驗的系統評價

張立雙+楊豐文+張俊華+鄭文科+張明妍+李越+趙宏杰

[摘要] 該研究系統評價桂枝茯苓膠囊/丸，治療慢性盆腔炎性疾病的有效性和安全性。計算機檢索中文全文期刊數據庫、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫及PubMed，Embase，The Cochrane Library數據庫，檢索桂枝茯苓膠囊/丸治療慢性盆腔炎的隨機對照試驗（RCT），檢索時限均為建庫至2017年2月。由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并評價納入文獻的偏倚風險，風險評估參照Cochran Handbook5.3推薦的偏倚風險評估工具。本研究共納入30個RCT，涉及3 586例患者，30個研究均報告了臨床有效率，提示桂枝茯苓（膠囊、丸）聯合西藥的臨床療效優于單純西藥[RR=1.20，95%CI（1.16，1.23）]；3個研究報告了復發率，提示桂枝茯苓（膠囊、丸）聯合西藥的復發率低于單純西藥[RR=0.33，95%CI（0.18，0.62）]；3個研究采用了hs-CRP、血漿粘度比，2個研究采用了腫瘤壞死因子、纖維蛋白為次要指標，提示桂枝茯苓（膠囊、丸）聯合西藥在抗炎、改善血循環方面優于單純西藥組。17個研究報告了不良反應，主要為胃腸道的刺激癥狀，桂枝茯苓（膠囊、丸）聯合西藥組的不良反應發生率低于單純西藥組，加用桂枝茯苓（膠囊、丸）未增加不良反應。現有證據表明，桂枝茯苓（膠囊、丸）聯合西藥臨床療效優于單純西藥組，在改善臨床癥狀、降低復發率、抗炎、降低血漿粘度方面的療效均優于單純西藥組，受納入研究數量及質量的限制，該結論仍需開展高質量RCT研究進行驗證。

[關鍵詞] 桂枝茯苓膠囊/丸；慢性盆腔炎；系統評價；Meta分析；隨機對照試驗

Guizhi Fuling capsule / pill treatment for chronic pelvic inflammaory

disease：a systematic review of randomized clinical trials

ZHANG Li-shuang，YANG Feng-wen，ZHANG Jun-hua，ZHENG Wen-ke，ZHANG Ming-yan，LI Yue，ZHAO Hong-jie

（Evidence Based Medicine Center，Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China）

[Abstract] This systematic review aims to systematically evaluate the efficacy and safety of Guizhi Fuling Capsule/Pill on the treatment of chronic pelvic inflammatory disease. We searched CNKI datebases，WanFang，SinoMed，PubMed，Embase，The Cochrane Library from the inception to February 2017，to collect randomized controlled trials（RCTs）of Guizhi Fuling Capsule/Pill in treating chronic pelvic inflammation disease.Two reviewers independently screened literature，extracted date and assessed the risk of bias of included studies.Then，the risk assessment of included references was evaluated according to criteria recommended by Cochrane Handbook 5.3.A total of 30 RCTs involving 3 586 patients were finally included.30 studies reported the clinical efficacy，the result of meta-analysis showed that：compared with the western medicine group，Guizhi Fuling （capsule，pill） combined with western medicine could significantly improve the clinical efficacy [RR=1.20，95%CI（1.16，1.23）]；3 studies reported recurrence rate，the result of meta-analysis showed that：compared with the western medicine，Guizhi Fuling （capsule，pill） combined with western medicine could decrease the recurrence rate [RR=0.33，95%CI（0.18，0.62）]；Their secondary indicators mainly included hs-CRP，plasma viscosity ratio and tumor necrosis factor and fibrin，the result of meta-analysis showed that： Guizhi Fuling （capsule，pill） combined with western medicine was better than western medicine in terms of anti-inflammatory and improving blood circulation.17 studies reported adverse reactions，most of the adverse events were the irritation of gastrointestinal tract. The result showed that： compared with the western medicine group，the incidence of adverse reactions in Guizhi Fuling （capsule，pill） combined with western medicine group is low.Guizhi Fuling（capsule，pill） did not increase the adverse reactions. The available evidence suggests that： Guizhi Fuling（capsule， pill） compared with the western medicine group，Guizhi Fuling （capsule，pill） combined with western medicine was more effective than the western medicine group in terms of clinical efficacy，recurrence rate，anti-inflammatory and plasma viscosity.Due to the limited quality and quantity of included studies，more high quality RCTs are needed to verify the above conciusion.

[Key words] Guizhi Fuling capsule/pill；chronic pelvic inflammatory disease；systematic review；meta-analysis；randomized controlled trial

盆腔炎，又稱盆腔炎性疾病（pelvic inflammatory disease），是由女性上生殖道炎癥引起的一組疾病，包括子宮內膜炎、輸卵管炎、輸卵管卵巢膿腫和盆腔腹膜炎[1]。若盆腔炎性疾病未得到及時診斷的診斷或治療，可能會發生盆腔炎性疾病后遺癥，既往稱為慢性盆腔炎 [2]。在《中華婦產科學》（1版，1999年版）中將盆腔炎有急性和慢性之分，《中華婦產科學》（2版，2004年）中始出現盆腔炎性疾病后遺癥，并稱此病即過去的盆腔慢性炎癥；《中華婦產科學》（臨床版，2010年）中明確指出：“盆腔炎性疾病按臨床發病過程可分為盆腔炎疾病和盆腔炎性疾病后遺癥兩種，即相當于過去的急性盆腔炎和慢性盆腔炎”；及至《中華婦產科學》（3版，2014年）中仍稱“盆腔炎性疾病后遺癥即過去的盆腔慢性炎癥”。而在5，6版《婦產科學》（2000年、2003年）教材中盆腔炎有急性和慢性之分；及至7版《婦產科學》（2008年）教材始有中盆腔炎性疾病和盆腔炎性疾病后遺癥之稱；在8版《婦產科學》（2016年）中仍稱盆腔炎性疾病和盆腔炎性疾病后遺癥，并明確指出盆腔炎性疾病后遺癥即過去的慢性盆腔炎。從上可知，盆腔炎性疾病后遺癥即過去的慢性盆腔炎，本研究所納入的慢性盆腔炎即現在的盆腔炎性疾病后遺癥。

慢性盆腔炎是婦科的常見病、多發病，其主要的病理改變主要為組織破壞、廣泛粘連、增生及瘢痕形成，導致輸卵管阻塞、增粗，盆腔結締組織增生、變厚等[2]。臨床表現以反復下腹部疼痛、腰骶部酸痛、白帶增多、月經不調為主。本病病程較長、反復發作，影響患者的身心健康，甚至部分不孕、異位妊娠亦與此病有關。據流行病學資料顯示，PID 主要在年輕的性成熟女性中流行，最常見的發病年齡為20～35歲婦女，發病率受性傳播疾病的影響較大，估計約占女性性成熟人口的1%～2% [3]。在美國，每年約有80萬婦女被診斷患有盆腔炎（PID），每年有超過100萬婦女經歷PID發病，卻沒有明確診斷為PID[4]。

盆腔炎的發病原因多為生殖道受到病原微生物感染。美國疾病控制和預防中心（CDC）關于PID指南中指出，性傳播疾病的病原體，如淋病奈瑟球菌、沙眼衣原體，以及存在于陰道的菌群（如厭氧菌、陰道加德納菌、流感嗜血桿菌等）均參與 PID 的發生。近期研究表明，由淋病奈瑟球菌或沙眼衣原體引起的PID病例有所下降。另外，巨細胞病毒、人型支原體以及生殖支原體等也可能與一些 PID的發生有關 [1]，在我國淋病奈瑟菌、沙眼衣原體引起的盆腔炎性疾病明顯增加，已引起人們重視，但目前尚缺乏流行病學資料[2]。

目前關于慢性盆腔炎的藥物治療尚未形成明確診治規范，美國疾病控制和預防中心（CDC）提出的PID的定義主要指盆腔的急性炎癥，并認為從病灶的細菌培養結果顯示，所謂的慢性盆腔炎發作，實際上可能是又一次新的盆腔炎的發作，治療以廣譜抗生素、經驗性抗生素為主[5]。目前在急性期，采用的抗生素治療，控制急性感染癥狀，但對其所導致的一系列后遺癥，往往療效不明確。中醫藥治療慢性盆腔炎經過長期的臨床實踐積累了豐富的經驗，有的臨床醫家提出，PID治療應以抗生素抗感染治療為主，可配伍中成藥輔助治療，PID后遺癥（慢性盆腔炎）的治療原則可以以中成藥為主[6]。2009年開始，中華醫學會婦產科感染協作組在全國組織多中心的中藥臨床觀察研究。結果顯示，PID 采用抗生素聯合中藥療法能有效地改善遠期預后，對于PID后遺癥的治療大有幫助[7]。桂枝茯苓丸出自于《金匱要略·婦人妊娠脈證并治》篇，由桂枝、茯苓、丹皮、桃仁、芍藥組成，具有活血化瘀、散結消癥之功，目前市場開發出丸劑和膠囊2種劑型。現代藥理研究表明，桂枝茯苓膠囊具有抗炎、鎮痛、調節內分泌、調節平滑肌、抗腫瘤、改善血流變等作用[8]。多項臨床隨機對照試驗研究表明，桂枝茯苓制劑具有較好的臨床療效[9]。新的臨床證據不斷出現，有必要對桂枝茯苓方治療慢性盆腔炎的隨機對照試驗，進行系統評價，為臨床應用提供可靠證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 臨床隨機對照試驗（RCT），僅限中、英文。

1.1.2 研究對象 臨床上確診為慢性盆腔炎的患者。年齡、病程不限。

1.1.3 干預措施 桂枝茯苓丸或膠囊制劑。包括以下2種對照方式：①桂枝茯苓丸/膠囊VS西藥；②桂枝茯苓丸/膠囊+西藥VS西藥（試驗組與對照組，西藥用藥方案必須一致）。

1.1.4 結局指標 主要指標：臨床癥狀緩解率、復發率。次要指標：血hs-CRP、白介素-2、腫瘤壞死因子、血漿粘度比、纖維蛋白。同時關注不良事件。

1.1.5 排除標準 ①包含其他中藥干預措施的試驗；②重復發表的文獻；③原始資料無法提取且聯系作者后仍無法獲取的。

1.2 檢索策略

檢索中文全文期刊數據庫（CNKI），萬方數據庫（WF），中國生物醫學文獻數據庫（SinoMed）及Pubmed，EMbase，The Cochrane Library數據庫，搜集關于桂枝茯苓制劑治療慢性盆腔炎的相關RCT，檢索時限均以建庫至2017年2月。此外，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括：“桂枝茯苓”和“盆腔炎”；英文檢索詞包括：Pelvic Inflammatory Disease，gui zhi fu ling，Guizhi Fuling等。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2位研究者獨立進行文獻篩選和數據提取，并交叉核對，若遇分歧，則討論解決并咨詢第三方協助判斷。采用預先制定的資料提取表提取資料，提取內容包括：①納入研究的基本信息，包括第一作者、標題、發表年份等；②患者的基本情況，包括病例數、年齡等；③干預措施，包括使用藥物、劑量、療程等；④結局指標及結果測量數據；⑤隨訪時間；⑥方法學相關信息。

1.4 納入研究的偏倚風險評價

使用Cochran Handbook5.3推薦的偏倚風險評估工具評價納入研究的方法學質量，根據隨機分配、分配隱藏、受試者盲法、結果評價盲法、指標數據的完整性、是否選擇性報告結果、其他偏倚等方面評價研究治療。方法使用正確為低風險（Low risk），僅提及方法但未具體描述為不明風險（Unclear risk），方法運用不正確為高風險（High risk）。

1.5 統計分析

采用Revman 5.3軟件進行Meta分析，計數資料采用相對風險度（RR）為效應指標，計量資料采用均差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%可信區間（CI）。納入研究間異質性分析采用χ2檢驗進行分析，同時結合I2定量判斷異質性的大小。若I2<30%則異質性較小，30%50%則各研究結果間存在高度異質性，則首先分析異質性來源，進行亞組分析，若未找到異質性來源，則進行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索

初檢文獻836篇，經逐層篩選，最終納入30個RCT，文獻篩選流程及結果，見圖1。

2.2 納入研究基本特征

納入30個[10-39]RCT均為中文文獻，其中包括25個[10-34]桂枝茯苓膠囊的研究和5個[35-39]桂枝茯苓丸的研究。納入研究最早發表于2008年，最晚發表于2017年。30個研究共納入病例3 586例，其中試驗組1 849例，對照組1 737例。試驗組30個[10-39]研究均為桂枝茯苓膠囊（丸）聯合西藥，對照組多為青霉素、頭孢地尼、左氧氟沙星、鹽酸莫西沙星、甲硝唑、奧硝唑等。療程最短為7天，最長為90 d。結局指標臨床有效率、臨床癥狀、白介素、血沉、腫瘤壞死因子等，見表1。

2.3 納入研究質量評價

采用Cochran Handbook5.3推薦的偏倚風險評估工具對納入研究進行偏倚風險評估。隨機方法：7個[10-11，14，16，21，26，35]研究采用了“隨機數字表法”評為Low risk；17個研究僅提到了“隨機”并未描述具體隨機序列產生的方法，評為Unclear risk；6個[13，17-18，20，31，36]研究采用了“就診順序、治法方案、患者意愿等”，評為High risk；分配隱藏：30個研究均未提到分配隱藏，都評為Unclear risk；結果評價盲法：30個研究均未提到盲法，都評為Unclear risk；結果數據完整性：30個研究均未缺失結果數據，評為Low risk；是否選擇性報告結果：1個[28]研究未報告預先設定的“臨床癥狀”情況，評為High risk，其余30個研究均未選擇性報告，評為Low risk；其他偏倚：30個研究，無法判斷其他偏倚來源，均評為Unclear risk，見表2。

2.4 統計結果分析

2.4.1 桂枝茯苓膠囊（丸）聯合西藥組VS西藥的臨床有效率 所納入的30篇文獻均為桂枝茯苓（膠囊、丸）聯合西藥對比西藥的研究，并采用臨床有效率為指數，以有效（包括康復、顯效）、無效（包括無效或加重）為判斷指標，異質性分析：（P=0.21，I2=17%），顯示各研究之間異質性較小，采用固定效應模型合并效應量，Meta分析結果提示：桂枝茯苓（膠囊、丸）聯合西藥組的臨床療效優于單純西藥組，差異有統計學意義[RR=1.20，95%CI（1.16，1.23）]，見圖2。

2.4.2 桂枝茯苓膠囊（丸）聯合西藥組VS西藥臨床有效率的亞組分析 依據抗生素作用機制的差別，將其分為6個亞組進行Meta分析，分析結果顯示，桂枝茯苓（膠囊、丸）聯合喹諾酮類、β-內酰胺類、大環內酯類，和（或）硝唑類、激素類的臨床療效均優于單純的西藥組，見圖3。

2.4.3 隨訪復發率 3個[12，15，20]研究報告了隨訪復發病例數，隨訪時間1個研究為1年，2個研究為半年。異質性分析：（P=0.81，I2=0%），顯示各研究之間異質性較小，采用固定效應模型合并效應量。Meta分析結果提示：桂枝茯苓膠囊（丸）聯合西藥組的復發率低于單純西藥組，差異有統計學意義[RR=0.33，95%CI（0.18，0.62）]，見圖4。

2.4.4 血hs-CRP水平 3個[21，35-36]研究報告了

治療前后血hs-CRP的水平。異質性分析：（P=0.17，I2=44%），顯示各研究間中度異質性，采用固定效應模型合并效應量。Meta分析結果提示：桂枝茯苓膠囊（丸）聯合西藥組降低血hs-CRP的水平較西藥組明顯，差異有統計學意義，見圖5。

2.4.5 白介素-2水平 3個[12，14，38]研究均報告了治療前后白介素-2變化水平，分析結果顯示數據存在高度異質性（P<0.000 01，I2=92%）。排除桂枝茯苓丸聯合西藥組研究 [38] 后，異質性顯著減少，故對其沒有合并分析。3個研究結果顯示，桂枝茯苓膠囊（丸）聯合西藥提高白介素-2的水平，較單純西藥組明顯，差異有統計學意義，見圖6。

2.4.6 腫瘤壞死因子水平 2個[12，15]研究報告了治療前后腫瘤壞死因子變化水平。異質性分析：（P=1.00，I2=0%），顯示各研究之間異質性較小，采用固定效應模型合并效應量。Meta分析結果提示：桂枝茯苓膠囊（丸）聯合西藥降低腫瘤壞死因子水平，較單純西藥明顯，差異有統計學意義研究報告了治療前后纖維蛋白變化水平。異質性分析：（P=0.84，I2=0%），顯示各研究之間異質性較小，采用固定效應模型合并效應量。Meta分析結果：提示桂枝茯苓膠囊（丸）聯合西藥組降低纖維蛋白水平較西藥組明顯，差異有統計學意義研究報告了治療前后血漿粘度變化水平。異質性分析：（P=0.62，I2=0%），顯示各研究之間異質性較小，采用固定效應模型合并效應量。Meta分析結果提示：桂枝茯苓膠囊（丸）聯合西藥組降低血漿粘度較西藥組明顯，差異有統計學意義，見圖9。

2.5 安全性分析

17個[10-11，13，16-19，23，24，29-32，34-37]研究報告了不良反應，其中1個[30]研究報告1例不良反應（輕微瘙癢），但未報告具體分組。1個[36]研究報告2組均未出現“惡心、便秘、腹瀉、頭痛、皮疹”等不良反應。15個[10，11，13，16-19，23，24，29，31，32，34，35，37]研究報告了出現不良反應的具體情況，試驗組和對照組出現的主要的不良反應有胃腸道刺激癥狀，包括腹脹、腹痛、腹瀉、惡心嘔吐等，試驗組納入732例患者，其中46例，出現胃腸道不良反應，發生率為6%；對照組納入711例患者，其中54例，出現胃腸道不良反應，發生率為7.3%。此外，2組還出現頭暈、頭痛、皮疹、皮膚瘙癢及其他等不良反應。不良反應發生率試驗組低于對照組，不良反應絕大部分屬于抗生素應用導致，加用桂枝茯苓（膠囊、丸）未增加不良反應，見表3。

2.6 發表偏倚

基于桂枝茯苓制劑（膠囊、丸）聯合西藥對比西藥治療慢性盆腔炎的臨床有效率的漏斗圖顯示，各研究在漏斗圖兩側分布基本對稱，說明本研究受發表偏倚的影響較小，見圖10。

3 討論

本次評價所納入的30個研究，均為桂枝茯苓（膠囊、丸）聯合西藥對比西藥的臨床研究，西藥多選用喹諾酮類、β-內酰胺類、大環內酯類、林可霉素類、氨基糖甙類，和（或）硝唑類，個別研究還加服地塞米松片。從所選抗生素的作用機制看，目前臨床關于慢性盆腔炎炎治療可以說基本涵蓋了所有抗生素的類型，從用藥方式看，以1種或2種抗生素聯用，和（或）加用硝唑抗厭氧菌的藥物，或加服激素類為主，或僅用硝唑類藥物；從用藥的療程看，短則連續用藥7 d，長則連續用藥21 d；給藥的途徑為口服或靜點；從以上的分析也可反映出，目前臨床治療慢性盆腔炎以各類抗生素和硝唑類藥物為主，但其用法還缺乏規范。本次Meta分析結果顯示，桂枝茯苓（膠囊、丸）聯合西藥的臨床療效優于單純西藥，且不良反應及復發率亦均低于單純西藥。本次研究最終所納入的均為桂枝茯苓（膠囊、丸）聯合西藥對比西藥的研究，缺少桂枝茯苓（膠囊、丸）對比西藥的研究，對于中醫藥可否代替抗生素用于慢性盆腔炎的治療，尚需進一步開展臨床研究。

本次所納入的30個研究，部分研究還比較了患者治療前后的血hs-CRP水平、白介素-2、腫瘤壞死因子、纖維蛋白、血漿黏度比等。Meta分析結果提示，桂枝茯苓膠囊制劑（膠囊、丸）可以降低血清hs-CRP的水平，降低腫瘤壞死因子水平，有一定的抗炎作用；桂枝茯苓制劑還可以降低血纖維蛋白、血漿粘度比，改善血循環情況。這與關于桂枝茯苓膠囊的現代藥理實驗研究都是一致的。如孫蘭等[40]采用15%苯酚膠漿復制大鼠慢性盆腔炎模型，發現桂枝茯苓膠囊能顯著提高慢性盆腔炎大鼠血清中IL-2 表達，降低TNF-α，ICAM-l 的表達，達到治療慢性盆腔炎的目的。蔣時紅等[41]研究大鼠口服桂枝茯苓膠囊混懸液后，經血液黏度和紅細胞壓積測定，全血黏度（高切、低切）、血漿黏度（比）、紅細胞壓積均降低。

本系統評價存在一定的限性：①納入研究質量不高，所納入的30篇文獻，僅7篇報告了具體的隨機方法，均未對分配隱藏盲法進行報告，存在選擇性偏倚、實施偏倚和測量偏倚的可能性。②所納研究較少，而且研究中心單一。③所納研究診斷標準、療效判定標準不一，可能導致所納入患者的臨床病證存在不同質的問題。④所納研究的用藥療程、劑量不同，進而導致治療效果可能出現一定的差異。⑤本研究僅3篇文獻報告了該病的復發情況，但只報告了復發的例數，未報告具體的復發指標，這不利于客觀的評價桂枝茯苓（膠囊、丸）的遠期療效。

綜上所述，現有證據表明，桂枝茯苓制劑（膠囊、丸）聯合西藥治療慢性盆腔炎的臨床療效優于單純西藥。同時，桂枝茯苓（膠囊、丸）聯合西藥在降低復發率、抗炎、降低血漿粘度方面的療效亦優于單純西藥。但受納入文獻數量和質量的限制，上述結論可能存在偏倚，需要開展更高質量研究予以驗證，期待今后開展更多大樣本、多中心、高質量的RCT為臨床提供有力證據。

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[責任編輯 丁廣治]