小兒難治性支原體肺炎發病機制及診治進展

周月紅+邱海燕

【摘要】 肺炎支原體（MP）是小兒呼吸道感染的常見病原體之一。MP感染一般具有自限性，經大環內酯類抗生素治療后多數預后良好。但近年來臨床中難治性肺炎支原體肺炎（RMPP）發病率有所上升，部分患兒病情重，進展快，甚至出現一些嚴重的后遺癥，該文就小兒難治性支原體肺炎發病機制及診治進展作一綜述。

【關鍵詞】 肺炎支原體； 難治性； 發病機制； 診治進展

Pathogenesis and Treatment Progress of Refractory Mycoplasma Pneumonia in Children/ZHOU Yue-hong，QIU Hai-yan.//Medical Innovation of China，2017，14（12）：145-148

【Abstract】 Mycoplasma pneumoniae（MP） is one of the common pathogens in children with respiratory tract infection.Generally self-limiting，MP infection is featured with good prognosis after the macrolide antibiotic treatment.However，in recent years，the incidence of refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia（RMPP） has increased in clinical，with some children suffered from severe disease，rapid progress，and even some serious sequelae，therefore，the pathogenesis and treatment progress of such refractory mycoplasma pneumonia are reviewed in the paper.

【Key words】 Mycoplasma pneumoniae； Refractory； Pathogenesis； Diagnosis and treatment progress

First-authors address：Medical School of Ningbo University，Ningbo 315211，China；Ningbo Women and Childrens Hospital，Ningbo 315010，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.12.041

兒童社區獲得性肺炎常見的病原體中含肺炎支原體[1]，其引起的肺炎支原體肺炎（Mycoplasmal pneumoniae pneumonia，MPP）的發病率有逐年遞增的趨勢，部分為難治性肺炎支原體肺炎（refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP），對兒童生命產生嚴重威脅。目前國內關于難治性肺炎支原體肺炎的一致意見主要是：（1）使用大環內酯類抗生素正規治療一周后，仍未見臨床表現好轉；（2）有嚴重的肺部損害或肺外并發癥；（3）病程遷延不愈，常常>3～4周[2]。國外的研究多以日本學者Tamura等[3]提出的建議為準：患兒經大環內酯類抗生素正規治療1周或以上，發熱等臨床表現無好轉，并出現進行性加重的臨床癥狀或影像學表現。由于RMPP不但可以引起嚴重的肺部病變，還可以導致嚴重的肺外損害，如肝功能損害、心肌炎、腦炎、皮疹、溶血性貧血、關節炎等，所以，臨床工作的重點是提高對RMPP發病機制的認識、早期診斷和治療RMPP。

1 RMPP的發病機制

國內外對于RMPP的發病機制尚無統一的標準，目前較為一致的觀點是：對大環內酯類藥物耐藥，異常的免疫狀態，合并有其他感染等諸因素導致了RMPP。

1.1 抗生素耐藥因素 Yamada等[4]在美國的一項調查顯示，只有8.2% MP感染者對大環內酯類抗生素耐藥，而這種耐藥現象在亞洲MP感染患兒中卻普遍存在。另一項北京地區肺炎支原體對大環內酯類耐藥情況的流行病學分析顯示，北京地區耐藥率明顯高于歐美和亞洲其他國家，2009-2012年的耐藥率高達90%以上，耐藥率分別為：68.9%（2008年）、90.0%（2009年）、98.4%（2010年）、95.4%（2011年）和97.0%（2012年）。目前的研究表明主要是2063、2064、2067、2617靶位點的堿基突變導致了MP對大環內酯類抗生素耐藥[5-6]。

1.2 異常的免疫系統因素 牛波等[7]發現細胞免疫和體液免疫共同參與了RMPP的進程，RMPP患兒常常存在較長時間的免疫紊亂現象，因此合理給予大環內酯類抗生素抗支原體治療后，患兒臨床表現仍無好轉甚至進展。有研究表明在細胞因子介導的免疫應答中，MP感染可以打破人體正常的

Th1/Th2動態平衡狀態，出現Th1型細胞因子介導的免疫應答受抑制而Th2型的免疫應答呈優勢狀態[8]。研究顯示，RMPP患兒血清IgG和IgM高于MPP患兒[9]，血清IgE水平在MP感染患兒中明顯高于正常兒，Th2型細胞因子介導的免疫反應增加，氣道呈高反應性，從而導致感染誘發的喘息并使喘息加重[10]，氣道的慢性炎癥持續存在又加重病情，使病程延長，遷延不愈。嚴永東[11]經過對支原體患兒免疫功能的研究發現，RMPP患兒血中CD8+、CD19+升高，CD4+及CD4+/CD8+比值降低，CD3+、CD16+、CD56+減少。RMPP患兒存在高細胞因子血癥，Esposito等[12]發現RMPP患兒血IL-5、IL-6、IL-8、IL-12、一氧化氮、腫瘤壞死因子α和干擾素γ水平高于正常對照組，血清白細胞介素IL-2水平較對照組明顯下降，大量的細胞因子與細胞膜上特異性受體結合，導致肺部組織破壞與損害。

1.3 混合感染因素 MP感染人體后，在上皮細胞表面附著，損傷氣道纖毛上皮，導致纖毛數量的減少及纖毛結構的異常，纖毛的作用是清理氣道，故氣道清除功能下降，同時MP感染后，氣道黏液分泌顯著增加，細菌、病毒、真菌容易在氣道內的分泌物附著繁殖，所以MP感染患兒容易合并其他病原體感染。據報道50%的RMPP患兒有合并其他病原體感染，其中最容易合并感染的細菌為流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌，最常合并感染的病毒為呼吸道合胞病毒、腺病毒，其他容易混合感染的病原體有流感病毒、EB病毒、巨細胞病毒等[13]。

2 RMPP診斷

2.1 臨床表現 RMPP患兒常見的臨床表現為咳嗽、發熱，發熱多呈稽留熱，體溫常可在39～40 ℃或以上，咳嗽劇烈、常常無痰或有白色黏液痰，部分患兒有氣促、胸痛、胸悶、呼吸困難等。大多患兒病情重、進展迅速，常存在嚴重的肺部損害如肺不張、胸腔積液、肺組織壞死等，還可出現肺外損害，如皮疹、關節痛、關節腫脹、血尿和/或蛋白尿、消化系統癥狀（腹瀉、腹痛、嘔吐、肝功能損害等）、心血管系統表現（心音低鈍、心肌損害、心律不齊）、血液系統表現（溶血性貧血）、神經系統表現（頭痛、抽搐）等，嚴重時可出現多臟器功能障礙，危及生命。

2.2 影像學表現 RMPP影像學多表現為大片或班片狀的肺炎，可伴有胸腔積液，肺不張等，炎癥可累及單側或雙側肺部。

2.3 MP的實驗室檢查 肺炎支原體的血清學檢測方法有冷凝集試驗、補體結合試驗（CFT）、被動顆粒凝集法、金標免疫斑點法、酶聯免疫吸附試驗（ELISA）等[14]。其中冷凝集試驗、被動顆粒凝集法、酶聯免疫吸附試驗因其操作簡單、方便在臨床中使用廣泛。MP的其他檢測方法有肺炎支原體基因檢測、肺炎支原體培養。臨床工作中可取得患兒咽拭子、氣道分泌物或肺泡灌洗液進行MP的分離和培養。目前國內外一致認為MP培養是診斷MP感染的金標準。

3 RMPP的治療

3.1 抗生素治療 臨床中，作用于細胞壁的β內酰胺類抗生素主要對有細胞壁的病原體有效，但MP無細胞壁，故β內酰胺類抗生素對其無效，原則上通過干擾和抑制蛋白質合成而發揮作用的抗生素對MP有效，常用于兒童的干擾和抑制蛋白質合成的抗生素主要是大環內酯類抗生素，包括紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素等，紅霉素血藥濃度高，組織濃度低，胃腸道反應明顯，阿奇霉素組織濃度高，半衰期長，每日用藥次數少，患者依從性好，是兒童抗MP治療的首選藥物[15]，常用劑量為10 mg/（kg·d），連用5 d。對于大于8歲的兒童，研究顯示部分RMPP患兒經單一阿奇霉素治療效果不佳，經聯合應用利福平，多西環素后病情明顯好轉。一項對小鼠肺泡灌洗液MP及細胞因子水平的研究表明，MP感染的小鼠經替加環素治療后，肺泡灌洗液細胞因子及MP載量下降，肺組織損傷減輕[16]，但該實驗系動物實驗，尚需臨床試驗進一步驗證。對于存在混合感染的RMPP患兒在選擇大環內酯類抗生素的同時宜聯用其他抗感染藥物以控制混合感染。

3.2 激素的應用 從1950年起，糖皮質激素被用于治療兒童呼吸道疾病，通過全身或者局部的作用方式在臨床中應用。RMPP患兒往往存在免疫反應過于強烈的情況，導致病情加重迅速，而糖皮質激素是目前公認的最有效的抗炎藥物，不僅具有抗炎作用，還有抑制免疫反應和抗過敏等作用[17]。但目前應用糖皮質激素的最佳時機、劑量及療程尚無統一的標準，期待進一步大樣本、多中心研究。Lee等[18]研究中包括的15例RMPP患兒經正規使用大環內酯類抗生素無效，給予口服潑尼松龍，劑量為1 mg/（kg·d），3～7 d后減量，總療程1周，應用潑尼松龍后24 h內，有14例患兒體溫降至正常范圍，治療數日后，其他癥狀及肺部體征明顯好轉，縮短了病程。又有文獻[19]建議，部分RMPP患兒存在對常規劑量激素治療無效的情況，這部分患兒的激素用量可以增加，或給予抗凝治療，如應用小劑量肝素，但如果存在混合感染情況，在上述治療的同時需同時控制混合感染。Tamura等[3]對6例年齡為3～9歲、平均病程（10.2±2.8）d的RMPP患兒的研究中，采用了靜脈激素沖擊療法，連續3 d使用甲潑尼龍針，劑量為30 mg/（kg·d），4～14 h后全部患兒體溫降至正常，臨床表現及影像學得到明顯改善，整個研究中，沒有明顯的不良反應出現。近些年來，在臨床中隨著對吸入糖皮質激素的研究，兒科的專家已經達成了共識：霧化吸入激素可以減輕氣道炎癥反應和氣道高反應性，MP感染患兒存在氣道炎癥和氣道高反應，在給予大環內酯類藥物治療基礎上可同時給予霧化吸入激素[20-21]。

3.3 應用免疫增強劑 免疫功能紊亂現象在RMMP感染患兒中普遍存在。RMMP患兒病程長，恢復緩慢與免疫功能紊亂密切相關。免疫增強劑可提高機體免疫功能，如靜脈丙種球蛋白。IgG是靜脈丙種球蛋白中最主要成份，可與抗原結合，生成抗原-抗體復合物，同時它還可以抑制炎癥因子和細胞因子的生成，中斷免疫反應，使機體的損害減少，臨床中可應用于免疫功能低下的感染者。亦有文獻報道稱，匹多莫德是近年來出現于臨床中的免疫增強劑，它通過提高T細胞數量、增強NK細胞、CD4+、輔助性T淋巴細胞免疫功能等途徑調節免疫功能，使免疫功能趨于正常，以便于肺部炎癥的吸收，減少MPP的復發[11]。

3.4 纖維支氣管鏡治療 氣道黏液阻塞情況在RMPP患兒中較多見，嚴重者可出現支氣管塑形，引起支氣管通氣不暢、阻塞、狹窄、肺不張。纖維支氣管鏡介入治療可以解除氣道阻塞并進行灌洗，改善肺通氣及換氣功能，已被越來越多的應用于臨床中。文獻[22-24]研究表明，對某些病程遷延的RMPP及MPP進行纖維支氣管鏡檢查后，發現部份患兒存在黏液栓阻塞，部份患兒存在局部支氣管塑型，給予支氣管鏡取出支氣管塑型及黏液栓，病情好轉，治療效果良好。吳小磊等[25]對60例RMPP患兒行支氣管鏡介入治療，結果顯示，經支氣管鏡介入治療的患兒病程縮短，治療效果顯著。陳璐等[26]對43例兒童難治性肺炎支原體肺炎進行纖維支氣管鏡治療顯示，對于RMPP患兒，給予纖維支氣管鏡介入治療，可以觀察病變部位，清理氣道，控制感染，使肺通換氣功能改善，效果顯著，在臨床中可以推廣。

綜上所述，兒童難治性肺炎支原體肺炎的發病主要與對大環內酯類抗生素耐藥，免疫紊亂，混合感染等因素有關，診斷主要依靠臨床表現及MP的檢測，對于持續高熱，影像學改變持續進展，大環內酯類抗生素治療無效的患兒，需高度警惕RMPP，以便于早期發現，早期治療。對于免疫炎癥反應強烈患兒可用激素抑制炎癥反應。對于支氣管有痰栓或存在支氣管塑性的患兒可行纖維支氣管鏡取痰栓及灌洗治療，以期縮短病程，減少并發癥及后遺癥。

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