曲妥珠單抗輔助治療HER—2陽性早期乳腺癌的心臟安全性研究

錢章君

【摘要】 目的：評估HER-2陽性早期乳腺癌患者以曲妥珠單抗行靶向治療的心臟安全性。方法：回顧性分析2013年12月-2015年12月筆者所在醫院乳腺癌早期患者44例，其中常規組22例，接受單純化療方案，治療組22例接受化療+曲妥珠單抗方案，對兩組患者用藥后心臟安全性相關指標進行比較。結果：常規組22例發生心臟不良事件1例（4.55%），治療組22例中有2例（9.09%），差異無統計學意義（P>0.05）。此外，用藥后不同時間段，患者左室射血分數均有一定程度降低，但是各時間段的測定結果比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：對于HER-2陽性早期乳腺癌患者，輔助化療的同時加用曲妥珠單抗方案，不會有不可逆性的心臟不良事件發生，安全性高，但用藥中仍需對患者心臟功能動態監測，以進一步提升曲妥珠單抗用藥安全性。

【關鍵詞】 乳腺癌； 曲妥珠單抗； 紫杉醇； 表柔比星； 環磷酰胺

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.10.017 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2017）10-0037-03

HER-2陽性早期乳腺癌化療的同時加用曲妥珠單抗治療有助于提升生存率，降低疾病復發率，但是該藥物對于機體心臟組織的安全性而言，卻存在爭議[1]。本研究旨在觀察評估HER-2陽性早期乳腺癌患者常規輔助化療加用曲妥珠單抗靶向治療的心臟安全性，為其臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本文統計了2013年12月-2015年12月筆者所在醫院HER-2陽性乳腺癌早期患者44例。其中常規組22例，年齡36～70歲，平均（57.6±6.51）歲；疾病分期：Ⅰ期12例，Ⅱ期

10例，接受單純化療方案。治療組22例，年齡分布35～69歲，平均（56.1±6.27）歲；疾病分期：Ⅰ期13例，Ⅱ期9例，接受化療+曲妥珠單抗方案，兩組患者基本臨床資料差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2 納入標準

所選患者入組前均未應用化療類藥物；肝功能及腎功能均正常；化療耐受性好；未并發心臟類疾病等。

1.3 方法

常規組22例接受單純化療方案：（1）第1～4周期：化療第1天，給予患者靜滴環磷酰胺（500.0 mg/m2），表柔比星（80.0 mg/m2），21 d為1周期。（2）第5～8周期使用單藥紫杉醇175.0 mg/m2，于心電監護設備觀察下，控制靜滴時長，共3 h為最佳，一個周期21 d。

治療組22例則接受化療+曲妥珠單抗方案：在上述用藥方案的基礎上，第5周期開始加用靜注用藥曲妥珠單抗，首次用藥時負荷量設定為8.0 mg/kg，1次/3周，靜注時間控制在90.0 min以內，觀察患者耐受情況，若能耐受，后續用藥量則為6.00 mg/kg，1次/3周，給藥時間控制在30.0 min以內，于化療前1 d用藥。曲妥珠單抗總用藥時間為1年。

1.4 觀察指標

比較兩組治療過程中心電圖（竇性心動過緩、ST-T段輕度改變及傳導阻滯等情況等）、心臟彩超（主要為左室射血分數）等客觀檢查指標及主觀感受（如心悸、胸悶、胸痛等）的差異，并觀察其病情復發轉移狀況。觀察時間節點為兩組分別用藥前、用藥期間（用藥3、6、9、12個月時）。

1.5 統計學處理

使用SPSS 19.0統計軟件進行分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療期間心臟不良事件發生情況比較

隨訪至今，常規組22例中共有1例（4.55%）發生心臟不良事件，即無癥狀性左室功能降低，降低幅度位置10.0%～20.0%，而治療組22例中有2例（9.09%），差異無統計學意義（P>0.05），均呈現出可逆性特征，兩組未出現心源性死亡患者或者是心力衰竭患者，也未出現曲妥珠單抗停用現象，見表1。

2.2 累積用藥時間與心臟毒性的關系

用藥曲妥珠單抗治療后，患者有心悸及胸悶等癥狀出現，予以心電圖檢查，發現存在竇性心動過緩、ST-T段輕度改變及傳導阻滯等情況出現，但癥狀較輕。此外，在用藥前，患者左室射血分數為（73.00±4.76）%，用藥3個月后為（69.89±5.80）%；用藥6個月后為（69.99±5.20）%；用藥9個月后為（71.05±5.28）%；用藥12個月后為（70.30±5.06）%，盡管與用藥前相比均有降低趨勢，但是其降低幅差異無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

乳腺癌是女性常見惡性腫瘤，多發于絕經前、后的女性，近年來發病率不斷上升，對廣大女性身體健康造成了嚴重的威脅。隨著醫療技術的發展，乳腺癌治療方法日漸成熟，乳腺癌的死亡率已經得到較為有效的控制[2]。對于早期乳腺癌患者，其常見治療措施之一即為化療，可進一步控制死亡率，但在化療的同時，鑒于曲妥珠單抗在晚期HER-2陽性乳腺癌患者中有較好的療效，目前一些學者傾向于將曲妥珠單抗靶向治療聯合化療應用于早期HER-2陽性術后患者的輔助治療。但此方案的臨床應用推廣價值卻受到爭議，尤其是部分醫師認為在標準化療方案基礎上，加用曲妥珠單抗輔助性治療心臟毒性較大，患者易出現心力衰竭、左室功能降低等情況[3]。

當前，環磷酰胺及表柔比星均屬于早期乳腺癌患者接受化學治療時的常見藥品類型，而曲妥珠單抗則是該治療方案中的輔助性藥物類型，盡管部分專業人士強調用藥曲妥珠單抗后，可能會使機體心臟組織出現不良反應，但是其發生機理還未得到證實[4]。相關文獻表明，曲妥珠單抗心臟毒性發生的機理為：當曲妥珠單抗進入人體后，與心肌細胞表面的人類表皮生長因子受體-2（HER-2）蛋白結合，抑制HER-2信號轉導途徑，打破了該通路對心肌的保護功能[5]。一般而言，曲妥珠單抗所致不良癥狀多屬心肌受損，但患者心肌細胞形態通常不會改變，然而在電鏡下，心肌細胞形態則會發現異常改變問題，而且細胞改變多為非劑量依賴性，當患者停藥后，其異常改變逐漸逆轉恢復[6]。不僅如此，盡管藥物可能出現不良反應，但通常不會有劑量限制性毒性問題發生，通過予以停藥，且機體心臟功能完全恢復后，往往可以繼續用曲妥珠單抗[7]。本文分別對常規組22例行單純化療方案，治療組22例行化療+曲妥珠單抗方案，兩組心臟不良事件的發生率差異無統計學意義（P>0.05）。

左室射血分數已成為評估患者心臟功能狀況的重要指標，除了能夠對心臟毒性事件的發生狀況進行客觀反映外，還能夠對充血性的心衰癥狀進行提前預測[8]。此次患者行輔助曲妥珠單抗方案后，予以專項檢查，發現患者有心悸及胸悶等癥狀出現，伴隨著竇性心動過緩、ST-T段輕度改變及傳導阻滯等情況，但是癥狀較輕。不僅如此，與用藥前進行比較，患者用藥3個月、6個月、9個月后及用藥12個月后，其左室射血分數都有所降低，但是并未出現進行性的降低問題，不同時間段相比較差異無統計學意義（P>0.05），表明患者用藥后的耐受性普遍較好。

綜上所述，對于HER-2陽性早期乳腺癌患者予以化療的同時，加以輔助曲妥珠單抗方案，通常不會有不可逆的心臟不良事件發生，安全性較好，但用藥中仍需對患者心臟功能動態監測，以進一步提升曲妥珠單抗用藥安全性。此外，由于本項研究的隨訪時間較短及納入對象較少，研究結果有待進一步證實。

參考文獻

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（收稿日期：2016-12-17）