兩性霉素B搶先治療侵襲性肺部真菌感染的效果及安全性分析

李鍇+朱曉玲+李偉科

【摘要】 目的：探討兩性霉素B搶先治療侵襲性肺部真菌感染（IPFI）的臨床效果及安全性。方法：回顧性分析2013年1月-2016年5月筆者所在醫院ICU收治且使用兩性霉素B搶先治療的合并IPFI重癥患者的臨床資料。結果：兩性霉素B搶先治療IPFI患者42例，痊愈24例，顯效9例，有效5例，無效4例，總有效率為90.48%（38/42）。兩性霉素B治療中最常見的不良反應為低鉀血癥，共32例，其余不良反應包括轉氨酶和血肌酐水平增高、寒顫發熱、胃腸道反應、靜脈炎等，不良反應癥狀均較為輕微，經對癥處理多能得到控制。結論：兩性霉素B搶先治療IPFI效果確切、安全，不良反應輕。

【關鍵詞】 兩性霉素B； 侵襲性肺部真菌感染； 臨床療效； 安全性

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.10.076 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2017）10-0142-02

侵襲性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infection，IPFI）為真菌侵入人體后引起的肺部-支氣管真菌感染，嚴重時可造成肺部組織壞死或可經血循環轉移至其他器官組織。隨著社會老齡化及免疫抑制劑、激素、廣譜抗生素、各種介入治療、惡性腫瘤放療等的廣泛應用，IPFI發病率呈逐漸升高的趨勢，資料顯示念珠菌屬的IPFI病死率達30%～40%，曲霉菌屬IPFI患者病死率更是高達50%～100%[1]，因此及時、有效的治療具有極其重要的臨床意義。兩性霉素B是目前臨床常用且療效獲得明確的侵襲性真菌感染治療藥物，與其他昂貴的抗真菌藥物相比，具有明顯的價格優勢。本研究對筆者所在醫院采用兩性霉素B搶先治療IPFI的效果及安全性進行回顧性分析，并報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年1月-2016年5月筆者所在醫院ICU收治的合并IPFI重癥患者共42例，均符合中華醫學會重癥醫學分會指定的《重癥患者IPFI診斷與治療指南》中的相關診斷標準[2]，且經臨床表現、病原學、影像學及實驗室檢查證實，均排除肝腎功能衰竭、惡性腫瘤晚期、慢性真菌性疾病、中途放棄治療等情況者。其中男29例，女13例；年齡29～78歲，平均（54.26±7.13）歲。原發病：慢性阻塞性肺疾病急性加重期13例，重癥肺炎8 例，支氣管肺炎7例，肺癌1例，心腦血管疾病5例，系統性紅斑狼瘡2例，結核病1例、多發傷3例，腹腔感染1例，雙側胸腔積液3例。所有患者均進行1或2次下呼吸道分泌物培養試驗，其中：白色念珠菌14例，熱帶念珠菌5例，毛霉菌7例，曲霉菌2例，光滑念珠菌4例，近光滑念珠菌8例，克柔念珠菌2例，其中合并細菌感染25例。

1.2 方法

所有患者均接受國產注射用兩性霉素B（華北藥業有限公司，規格：25 mg/瓶）治療，起始劑量為5 mg/d，加入至50 ml生理鹽水中微量泵緩慢靜脈泵入，避光使用，滴注時間6～8 h。之后根據患者耐受情況每日或隔日增加5 mg，最大劑量為25～30 mg/d。輸液中同時加入一定量地塞米松以降低毒副反應，注意補充鉀預防低鉀血癥。所有患者均酌情給予抗菌藥物、免疫抑制劑、抗病毒藥物等對癥治療。

1.3 觀察指標

觀察兩組治療期間不良反應發生情況，并評價臨床療效。不良反應根據文獻[3]結合患者治療過程中惡心嘔吐、發熱、寒顫、靜脈炎等發生情況，按照按“肯定有關”“可能有關”“可能無關”“無關”“無法評定”5級別進行評價，將“肯定有關”與“可能有關”記為藥品不良反應。

1.4 療效判定標準

參考衛生部頒發的《抗菌藥物臨床研究指導原則》進行療效評價，分為治愈、顯效、有效和無效4個級別，治愈：經治療后真菌感染的臨床癥狀、體征、實驗室檢查及X線檢查均恢復正常；顯效：患者病情明顯好轉，但上述指標仍有1項未完全恢復正常；有效：患者病情有所好轉，但上述指標仍有2項未完全恢復正常；無效：用藥72 h后患者病情仍無改善或者甚至加重[4]?？傆行?（治愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

2 結果

2.1 臨床療效

兩性霉素B搶先治療IPFI患者42例，治愈24例，顯效9例，有效5例，無效4例，總有效率為90.48%（38/42），其對各種真菌感染治療效果見表1。

2.2 不良反應

兩性霉素B治療中最常見不良反應為低鉀血癥，共

32例（占76.19%），多發生于用藥后1周內，血鉀水平最低為2.08 mmol/L，大多數經每日補鉀得以糾正，部分患者停藥后血鉀水平自行恢復。其余不良反應包括轉氨酶和血肌酐水平增高、寒顫發熱、胃腸道反應、靜脈炎等，見表2。

3 討論

深部真菌感染病原菌以念珠菌、曲霉菌、隱球菌等多見，可在機體免疫能力減弱或正常菌群紊亂時侵犯內臟器官或血液、骨骼等系統而導致深部感染[5]。入住ICU的多為重癥患者，由于受到創傷、大手術、機械通氣、侵入性操作及接受廣譜抗生素治療，患者免疫能力較低、菌群失調使得發生IPFI的機率明顯增高，尤其是合并呼吸系統疾病特別是COPD患者。COPD多發生于老年人，肺功能和氣道防疫能力差、免疫功能低且多伴有其他基礎疾病，在接受長期大量抗生素治療容易造成機體菌群失調，導致真菌生長繁殖而引起IPFI[6]，本研究中原發病為慢性阻塞性肺疾病急性加重期者共13例，最為多見。

IPFI早期診斷較為困難，導致許多患者在未能獲得有效診治前已死亡，早期抗真菌感染治療能顯著降低病死率、提高預后。目前IPFI的治療分為預防治療、經驗治療、搶先治療及確診治療，其中搶先治療越來越受到重視，認為該方式既能保證患者獲得及時治療，又避免大劑量抗真菌藥物使用引起的嚴重不良反應。祁春艷等[7]比較不同時機兩性霉素B脂質體治療COPD合并IPFI效果，結果顯示搶先/經驗治療有效率明顯高于挽救/目標治療（76.47% vs 45.45%），而且能明顯縮短療程，未增加不良反應。柴俊月等[8]采用國產兩性霉素B搶先治療血液病合并IPFI患者，結果使用時間2周以上，總有效率為86.7%，不良反應按照WHO藥物毒性分級標準均為Ⅰ～Ⅱ級，患者可耐受。本研究中利用兩性霉素B搶先治療ICU合并IPFI重癥患者42例，結果痊愈24例，顯效9例，有效5例，無效4例，總有效率為90.48%（38/42），其中對常見的白色念珠菌和近光滑念珠菌治療總有效率為92.86%和100%，對曲霉菌的治療有效率也為100%，取得令人滿意的效果，與上述其他報道的結果相似，進一步表明了兩性霉素B搶先治療對IPFI的有效性。

兩性霉素B為廣譜多烯類抗真菌藥物，幾乎對所有真菌具有抗菌作用，其機制主要是通過結合細胞膜上的甾醇來使得細胞內物質外漏，并能侵入細胞膜脂質雙層結構來改變膜結構及影響膜蛋白的位置與功能，從而達到抗真菌的目的。但其缺點是組織穿透能力強、需靜脈給藥且毒性較大，常見的有肝腎功能損害、低血壓、寒顫、高熱、惡心嘔吐等。目前認為以小劑量起始能減少兩性霉素B的不良反應[9]，本研究中患者以5 mg為起始劑量，之后根據患者耐受情況每日或隔日增加5 mg，最大劑量為25～30 mg/d，患者最常見的不良反應為低血壓，發生率為76.19%，與文獻[10-12]報道相符，其發生原因主要與兩性霉素B損害腎小管功能引起患者腎功能異常導致鉀吸收下降有關，通常在補鉀治療或停藥后恢復，其他不良反應有轉氨酶和血肌酐水平增高、寒顫發熱、胃腸道反應、靜脈炎等，程度均較輕，經對癥處理后均好轉，不影響患者的繼續治療。

綜上所述，兩性霉素B搶先治療ICU合并IPFI重癥患者效果確切，雖然會引起一定不良反應，但多數癥狀較輕、患者可耐受，認為該藥物可作為IPFI有效的治療藥物來使用。

參考文獻

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（收稿日期：2016-12-18）

①南寧市第三人民醫院 廣西 南寧 530003