胰島素開啟后有效期和貯藏條件的研究進展

趙小磊，鄭思琳

隨著人們生活方式的改變，中國乃至全球糖尿病發(fā)病率和患病率均急劇增加。據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會統(tǒng)計，2013年全球糖尿病病人數(shù)量達3．82億人［1］。因此，胰島素作為促進合成代謝、調(diào)節(jié)血糖的主要激素和糖尿病病人的治療用藥，越來越被重視，其中胰島素的安全性和有效性是治療的基礎(chǔ)和關(guān)鍵。目前常用胰島素種類包括瓶裝、預充和筆芯，每支劑量3mL～10 mL，因此，開啟后需重復多次使用。對于胰島素開啟后的有效期和貯藏條件，胰島素生產(chǎn)廠商在全球不同地區(qū)的標準不一，國內(nèi)外各研究方法和結(jié)果也不盡相同。本文對胰島素開啟后貯藏條件和有效期的研究現(xiàn)狀進行綜述。

1 胰島素開啟后的有效期

1．1 生產(chǎn)廠商制定標準不一 國外關(guān)于胰島素開啟后有效期的研究較少，數(shù)據(jù)主要來源于三大生產(chǎn)廠商，即法國賽諾菲、丹麥諾和諾德和美國禮來。Grajower［2］提出三大生產(chǎn)廠商在美國上市的胰島素說明書上，推薦胰島素開啟后的有效期為28d～42d，而美國最新指南則推薦胰島素在開啟后1個月內(nèi)使用［3－5］。針對這一質(zhì)疑，三大廠商和美國糖尿病協(xié)會均未給出理想的回答和客觀的數(shù)據(jù)［6－8］。據(jù) Gallo等［9］報道，三大生產(chǎn)商在歐洲上市的胰島素說明書上推薦的開啟后有效期與美國的標準也不盡相同，甚至部分相同產(chǎn)品標準相差大。例如諾和諾德在美國和中國上市的瓶裝諾和靈R開啟后有效期是28d，在歐洲是42d；在歐洲和中國上市的瓶裝諾和靈70／30開啟后的有效期是42d，在美國是28d。為什么同一公司生產(chǎn)的相同產(chǎn)品有效期會有如此大的差別？此外，同一廠家生產(chǎn)部分產(chǎn)品的筆芯比瓶裝開啟后有效期更短，例如優(yōu)泌林70／30瓶裝開啟后的有效期是28d，而筆芯的有效期是10d，禮來公司認為主要跟筆芯可能經(jīng)歷更多搖晃和更大的溫度變化范圍等有關(guān)，但優(yōu)泌林R瓶裝和筆芯開啟后的有效期均為28d。詳見表1。

表1 國內(nèi)外胰島素開啟后的有效期對比

1．2 從化學穩(wěn)定性方面探討胰島素開啟后有效期藥物的化學穩(wěn)定性是指由于水解、氧化等化學降解反應，使藥物含量（效價）、色澤產(chǎn)生變化。胰島素開啟后是否會發(fā)生分解，導致藥物效價降低呢？2011年中國糖尿病藥物注射技術(shù)指南指出，已開啟的胰島素隨著時間的延長，藥物的效價呈下降趨勢［10］。美國糖尿病協(xié)會在2004年臨床實踐規(guī)范中指出，室溫保存會導致胰島素在開啟后效價降低更多，且降低趨勢呈線性函數(shù)［3］。但均未列出胰島素含量和活性與開啟時間的具體關(guān)系。高玲等［11］運用高效液相色譜（HPLC）法對瓶裝胰島素的含量進行測定，結(jié)果顯示開啟24h后胰島素含量變?yōu)殚_啟前的94．99%，7d后變?yōu)?2．91%，10 d后變?yōu)?0．78%。李武平等［12］研究發(fā)現(xiàn)不同穿刺頻率和瓶裝胰島素活性的差異不具有顯著性，但隨著開啟時間的延長，胰島素的免疫活性呈下降趨勢，藥物效價進行第7天已衰減至開啟前的63．39%，據(jù)國外胰島素管理要求規(guī)定，胰島素效價至少應保持在標識量的95%［6］，但該實驗沒有進行7d內(nèi)效價檢測，因此不能對胰島素開啟后效價進行更早期評定。王濤等［13］對存放于室溫（25℃）條件下的胰島素筆芯進行藥物效價的檢測，發(fā)現(xiàn)中性胰島素筆芯保存4周以上，藥物效價明顯降低，超過《中國藥典》（2005年版）對其標示量的要求91%～116%。

1．3 從生物穩(wěn)定性方面探討胰島素開啟后有效期胰島素開啟后生物穩(wěn)定性的研究主要集中在瓶裝胰島素。高巖等［14］從某醫(yī)院20個科室隨機抽取正在使用的瓶裝胰島素進行采樣檢測，調(diào)查結(jié)果表明在胰島素開啟后第4天開始出現(xiàn)污染，開啟后第5天～第9天平均污染率為14．29%，且隨著存放時間越長，污染率越高。范栩妃等［15］對某院58個病區(qū)正在使用中的瓶裝胰島素進行細菌學檢測，結(jié)果顯示開啟7d內(nèi)細菌培養(yǎng)為陰性，但隨著開啟時間的延長和穿刺次數(shù)的增多，細菌培養(yǎng)的陽性率不斷增加。從臨床科室抽取開啟后正在使用的胰島素進行檢測，雖最能了解臨床實際情況，但由于不同護士對無菌技術(shù)執(zhí)行力度不同、胰島素抽吸和保存方法尚未統(tǒng)一、樣本代表性較差等原因?qū)е陆Y(jié)果可推廣性不高。

直接收集臨床胰島素進行檢測，干擾因素較多，因此，部分研究通過實驗對胰島素使用的環(huán)節(jié)進行控制。靜脈配置中心相對封閉的環(huán)境和完善的空氣凈化系統(tǒng)能有效地控制細菌污染。厲建英等［16］根據(jù)臨床工作特點，將瓶裝胰島素使用和保存條件設(shè)計為每天在18℃～22℃的常溫下使用3h～4h，然后在4℃的冰箱保存，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胰島素液隨著每日抽吸次數(shù)增加，細菌陽性結(jié)果出現(xiàn)越早，即每天抽吸15次組第4天開始出現(xiàn)細菌培養(yǎng)陽性，每天抽吸20次組細菌培養(yǎng)陽性出現(xiàn)在開瓶后第3天。

大多研究均在治療室進行。李瑛等［17］研究發(fā)現(xiàn)，只要治療室空氣達標、嚴格無菌操作、開啟后冰箱冷藏保存，瓶裝胰島素可以連續(xù)使用至少8d，不會出現(xiàn)細菌和真菌生長。高國貞等［18］研究認為，只要嚴格控制環(huán)境和操作過程，瓶裝胰島素開啟后7d內(nèi)使用是安全的。梁旭彤［19］研究發(fā)現(xiàn)，瓶蓋處是否覆蓋無菌棉球與瓶裝胰島素生物穩(wěn)定性不相關(guān)，胰島素開啟后可使用30d。由于實驗設(shè)計方法不同，雖均對胰島素使用的過程進行控制，但研究結(jié)果差別較大；均未探討貯藏溫度條件對瓶裝胰島素開啟后有效期的影響；缺少胰島素筆芯和預充生物學檢測的實驗。

2 胰島素開啟后貯藏標準不一

Perriello等［20］研究發(fā)現(xiàn)胰島素貯藏與使用時間緊密相關(guān)。三大生產(chǎn)廠商在美國上市的部分胰島素推薦開啟后冷藏或者室溫保存均可，部分則優(yōu)先推薦冰箱冷藏保存；而諾和諾德在中國生產(chǎn)的產(chǎn)品明確規(guī)定不可冷藏。不同的胰島素產(chǎn)品開啟后貯藏條件是否應該不同？三大廠商沒有明確提出這一觀點。對于同一公司在不同地區(qū)生產(chǎn)的相同產(chǎn)品貯藏標準也不盡相同，例如在美國上市的優(yōu)泌林R瓶裝開啟后優(yōu)先推薦冰箱冷藏保存［2］，在中國僅指出在不高于25℃的條件保存，即冷藏或者室溫保存均可。對于開啟后具體的室溫貯藏標準不一，在國外胰島素開啟后可貯藏的條件為不高于30℃［2］，而三大生產(chǎn)廠商在中國上市的部分胰島素規(guī)定室溫貯藏條件不高于25℃，為什么胰島素開啟后在不同地區(qū)的貯藏溫度會不同？而國內(nèi)的部分廠家則沒有明確標識胰島素開啟后的貯藏條件和有效期，這就給臨床安全用藥帶來困惑。詳見表2。

表2 國內(nèi)使用的胰島素開啟后有效期和貯藏條件

3 小結(jié)

胰島素開啟后的有效期和貯藏溫度是胰島素安全使用的重要環(huán)節(jié)，同時也是減少醫(yī)院感染發(fā)生率和有效控制糖尿病病人血糖的重要因素。本文總結(jié)胰島素開啟后的有效期和貯藏條件，主要希望胰島素生產(chǎn)廠商針對文中的質(zhì)疑提供科學合理的數(shù)據(jù)，為臨床和病人使用胰島素提供指導；同時進一步明確冰箱冷藏保存和室溫保存對胰島素效價影響，從而找出胰島素開啟后最佳的貯藏方式和貯藏溫度條件，減少藥物浪費和病人用藥成本。

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