基于文獻分析我國藥物性肝損傷診斷標準的使用情況

張 冬，張 濤，伍玉南， 孫克偉

(1 湖南中醫藥大學研究生院， 長沙 410208； 2 湖南中醫藥大學第一附屬醫院 肝病研究所， 長沙 410007)

論著/其他

基于文獻分析我國藥物性肝損傷診斷標準的使用情況

張 冬1，張 濤2，伍玉南2， 孫克偉2

(1 湖南中醫藥大學研究生院， 長沙 410208； 2 湖南中醫藥大學第一附屬醫院 肝病研究所， 長沙 410007)

目的 分析我國藥物性肝損傷診斷標準的使用情況。方法 用中國期刊全文專題數據庫、維普中文科技期刊數據庫、萬方數據進行檢索，檢索年限為1990-2015年，并記錄文獻中的診斷標準，分析目前中國藥物性肝損傷診斷標準的使用現狀。結果 納入文獻609篇，其中包括病例系列410篇，病例報告199篇。我國使用的診斷標準達15種，僅13.4%的文獻采用的是國際推薦的因果關系評估法。46%的文獻報道的病例僅根據用藥史結合臨床癥狀、排除常見肝損傷病因做出診斷。結論 我國藥物性肝損傷診斷標準多，診斷的主觀性強，診斷缺乏嚴謹性。

藥物性肝損傷； 診斷； 參考標準

藥物性肝損傷(DILI)是指由各類處方和非處方的化學藥物、生物制劑、傳統中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑及其代謝產物乃至輔料等所誘發的肝損傷[1]。DILI的發病率僅次于病毒性肝炎、脂肪性肝病，約11%的肝衰竭是由DILI導致[2]。近10年DILI的病例報道呈增長趨勢，但是DILI的診斷卻無明顯進展，由于DILI臨床表現的不典型性、用藥后出現癥狀時間的差異性、用藥關系的隱蔽性及缺乏特異的生物標志物[3-4]，其臨床診斷仍然是難點。DILI的診斷沒有金標準，目前國際上通用的診斷標準有1978年日本“肝和藥物”提出的標準、Danan標準[5]、Rucam評分表[6]、Maria評分表[7]、日本的DDW標準[8]等。國內除了應用國際上通用的標準外，還有葉維法在《臨床肝膽病學》[9]和姚光弼在《藥物性肝病》[10]中闡述的藥源性肝損傷的診斷標準、2007 年中華醫學會消化病學分會肝膽疾病協作組提出的診斷標準[11]。為了系統了解我國DILI診斷標準的使用現狀，本研究通過全面檢索國內數據庫文獻，分析我國DILI診斷標準的使用特點。

1 資料與方法

1.1 資料來源 以中國期刊全文專題數據庫、維普中文科技期刊數據庫、萬方數據為檢索數據庫，以“藥物性、藥源性、中藥、中成藥、中草藥+肝損傷、肝損害、肝炎、肝病、肝衰竭”為主題詞進行模糊檢索。檢索年限為1990-2015年。

1.2 文獻納入和排除標準 納入標準：(1)所有關于DILI的文獻，類型為病例回顧性研究及病例報道；(2)文獻提供了DILI的具體病例數、病例來源、病例年限、發表的雜志、發表年限等資料。 排除標準：(1)基礎醫學和動物實驗研究；(2)文獻信息提供不完整、不清晰或出現錯誤的；(3)相同研究機構在同一時間段的重復報道；(4)綜述、評論、會議記錄、新聞及文獻回顧性研究。

1.3 資料提取 所有納入文獻由2名人員獨立提取，所有提取的數據用 EXCEL 2013版記錄，不一致的再次閱讀文獻，確保信息的準確性和一致性。

2 結果

2.1 檢索結果 經過篩選，最終納入文獻609篇，其中包括病例系列410篇，病例報告199篇，詳細篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 文獻分析 對納入的609篇文獻進行分析，46%的文獻報道DILI的診斷是根據肝損傷之前有用藥史，結合肝功能異常的指標和癥狀體征，排除病毒性肝炎、自身免疫性肝病、EB病毒等常見的病因[12-13]。199篇病例報告中僅有8篇有明確的診斷標準，191篇是根據用藥史結合實驗室指標作出的診斷，其中83篇文獻報道的病例根據用藥史結合實驗室檢查，僅僅排除了病毒性肝炎，并沒有排除其他常見的導致肝功能異常的病因[14-15]。

2.3 診斷標準使用情況 我國使用最多的是葉維法在《臨床肝膽病學》和姚光弼在《藥物性肝病》中所闡述的診斷標準，91篇文獻采用了該標準，占所有文獻的14.9%[16-18]。其次是Maria評分表，共有62篇，占所有文獻的10.1%[19]，但是Maria評分標準推薦評分在6～9分時DILI可能性小，而<6分時可以排除DILI，而在我國對Maria評分標準的使用存在著很大的差異，診斷分值從0～14分，臨床診斷時<6分也診斷為DILI(表1)。39篇文獻采用了2007年中華醫學會消化病學分會肝膽疾病協作組在《急性藥物性肝損傷診治建議(草案)》中提出的診斷標準，占所有診斷標準的6.4%[20]；20篇文獻采用了Rucam評分表，占所有文獻的3.3%[21]；少數文獻中以Danan標準、DDW-Japan標準等為診斷依據[22](表2)。

表1 62篇文獻Maria診斷分值分布

表2 609篇文獻DILI診斷標準分布

注：1)國內標準1是指葉維法在《臨床肝膽病學》和姚光弼在《藥物性肝病》中所闡述的診斷標準；2)國內標準2比國內標準1缺少“藥物敏感試驗”的檢查[16]；3)Kaplovitzm標準是Neil Kaplovitzm在文獻 《Drug-Induced Liver Disorders Implications for Drug Development and Regulation》中提到的診斷標準[23]

3 討論

1978年日本“肝和藥物”研究會首次提出了DILI的診斷標準，但是這項診斷標準是針對過敏特異質型DILI而定的，加上當時丙型肝炎實驗室檢測技術的不成熟，該診斷標準存在很大缺陷。1988年國際醫學科學組織理事會組織相關專家制訂了DILI的第一個因果關系評分表，又稱為Danan方案[5]。由于該方案操作起來繁瑣，1993年Danan等[6]在國際共識會議上提出了改良Danan方案，即Rucam評分表，由于該方案具有可操作性和準確性，一直沿用至今。1997年Maria等[7]提出了改良的量表，Maria評分量表在分值設置上有別于Rucam評分表，且加入了一些肝外臨床表現作為計分點[24]。Lucena等[25]在2001年對Maria評分表和Rucam方案進行比較，結果表明Rucam方案對DILI有更強的辨識力，評價結果更接近專家意見和臨床診斷。2004年日本肝病學會在消化疾病周會議上提出DILI診斷的新標準[8]，在Rucam評分表上增加藥物淋巴細胞刺激試驗，但是該項檢測的臨床意義仍然未獲得認可。我國有研究[26]認為藥物淋巴細胞刺激試驗特異度達98.6%，但敏感度只有35.6%。2010年，美國的Rockey等[27]提出了結構性專家觀點程序(SEOP)，由3位專家獨立完成，有分歧則擴大專家組，但該方法診斷程序繁瑣，臨床難以推廣。

我國的診斷標準是參考國際診斷標準制訂。使用最多的國內通用標準是在1978年日本 “肝和藥物”研究會標準上增加了對病毒性肝炎的篩查并把有無肝細胞損傷和膽汁淤積的病理改變納入其中[9-10,28]。2007年中華醫學會消化病學分會肝膽疾病協作組根據我國的實際情況，參考國際標準，制訂了《急性藥物性肝損傷診治建議(草案)》[11]，形成了國內的新標準。

目前我國使用的診斷標準達15種之多，46%的DILI診斷根據用藥史結合實驗室檢查，缺乏客觀的考察指標，診斷主觀性強，難以排除基礎疾病對肝功能的影響，很容易造成誤診[29]。國內外專家都推薦因果關系定量診斷作為DILI的主要診斷手段[30]，在因果關系評估中，Rucam評分表是使用最普遍、被廣泛認同的診斷量表[3]。而我國在進行DILI的臨床診斷時極少采用因果關系評估法，僅10%和3.4%的文獻中報道的病例采用了Maria評分表和Rucam評分表。用藥后出現肝損傷的時間在各診斷標準之間也存在著差異，我國常用診斷標準將肝損傷出現的時間定在用藥后1～4周，而2007中華醫學會標準定位5～90 d，而 Kaplovitzm 在文獻中認為DILI的潛伏期在1周～1年，Maria和Rucam評分表則根據用藥與癥狀出現的時間關系給予不同的分值，更具靈活性。近年來，關于DILI的病例報告越來越多，從我國目前使用的診斷標準現狀來看，仍缺乏嚴謹的診斷思維，很容易出現誤診、漏診的情況。

DILI的發病機制非常復雜，除了固有性肝毒性，還有特異性肝毒性，而且肝損傷的病理變化多樣，幾乎涵蓋了肝臟病理改變的全部范疇[1]，加上缺乏特異性的檢測指標，臨床表現缺乏典型性，使得DILI的診斷難度大，難以進行明確診斷。針對DILI診斷的實際情況，國際上專家推薦用因果關系評估來診斷DILI，且實踐證明Rucam評分表不受年齡、性別、種族影響準確性，可重復性較好，臨床上進行DILI診斷時首選Rucam評分表[3]。但是Rucam評分表評分標準的界定較模糊，臨床診斷結果與評分者有關聯性。有研究[31-32]表明，即使同一專家在診斷DILI的前后5個月的2次打分中，其可靠程度也僅為54%，因此在診斷DILI時，Rucam評分表也存在缺陷。2010年美國專家提出的SEOP專家評分雖然程序繁瑣，但是我國的2015年版《藥物性肝損傷指南》[1]推薦其作為臨床研究及疑似病例的進一步評估工具，因此臨床上對于Rucam評分表存在爭議的病例建議再次進行SEOP評分，加強DILI診斷的準確性，盡量避免誤診。

在過去10年間，與中草藥有關肝損傷(herbinduced liver injury,HILI)事件的年文獻報道量增加約5倍[33]。中藥是一種動植物藥材，從生產地到藥品的炮制及配伍、劑量的使用都會影響藥效，加之患者之間存在個體差異以及中藥是否按照中醫理論辨證合理用藥、中西藥聯用、西藥摻雜等問題，導致臨床上HILI的診斷較DILI更復雜，臨床上的誤診率達48.5%[34]，因此對DILI的診斷更需慎重。本研究中83篇僅排除病毒性肝炎的DILI診斷，其中87%都是中草藥相關的病例報告，因此在我國對HILI的診斷仍然缺乏嚴謹的診斷思路，導致HILI存在一定程度上的誤診。我國發布的《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》[35]建議在DILI診斷流程的基礎上，加強中草藥應用史的詳細調查，將中西藥聯合應用情況的甄別、可疑導致肝損傷中草藥的生藥學溯源鑒定和質量檢測、有害物質污染的檢測、中草藥體內特征代謝物和生物標志物的分析等納入HILI診斷中，以提高HILI診斷的準確性。

[1] Drug induced Liver Disease Study Group,Chinese Society of Hepatology,Chinese Medicial Association. Guidelines for the management of durg-induced liver injury[J]. J Clin Hepatol, 2015, 31(11): 1752-1769.(in Chinese) 中華醫學會肝病學分會藥物性肝病學組．藥物性肝損傷診治指南[J]． 臨床肝膽病雜志， 2015, 31(11)： 1752-1769.

[2] MICHAEL D, JOHN J, JAYANT A, et al. Drug-induced liver injury[J]. Mayo Clin Proc, 2014, 89(1): 95-106.

[3] GABY D, ROLF T. RUCAM in drug and herb induced liver injury:the update[J]. Int J Mol Sci, 2016, 17( 14): 5-33.

[4] JONATHAN GS, JAMES HL. Drug-induced liver injury: a summary of recent advances[J]. Expert Opin Drug Me, 2011, 7(7): 875-890.

[5] DANAN G. Causality assessment of drug-induced liver injury: hepatology working group[J]. J Hepatol, 1988, 7(1): 132-136.

[6] DANAN G, BENICHHON C. Causality assessment of adverse re-actions to drugs-I.A novel method based on the conclusions of international consensus meetings:application to drug-induced liver injury[J]. J Clin Epidemiol,1993, 46(11): 1323-1330.

[7] MARIA VA, VICTORINO RM. Development and validation of a clinical scale for the diagnosis of drug induced hepatitis[J]. Hepatology, 1997, 26(3): 664-669.

[8] HOOFNAGLE JH. Drug-induced liver injury network(DILIN) [J]. Hepatology, 2004, 40(4): 773.

[9] YE WF. Clinical hepatology[M]. Tianjing: Tianjin Science and Technology Publishing House, 2002: 723-724. (in Chinese) 葉維法. 臨床肝膽病學[M]. 天津: 天津科學技術出版社, 2002: 723-724.

[10] YAO GB. Drug-induced liver disease[J]. Chin J Dig, 1999, 19(5): 339-342. (in Chinese) 姚光弼. 藥物性肝病[J]. 中華消化雜志, 1999, 19(5): 339-342.

[11] Cooperative Group for Hepatic and Gall Diseases, Chinese Society of Gastroenterology, Chinese Medical Association. Recommendations for the diagnosis and treatment of acute drug-induced liver injury (draft) [J]. Chin J Dig, 2007, 27(11)：765-767. (in Chinese) 中華醫學會消化病學分會肝膽疾病協作組.急性藥物性肝損傷診治建議(草案) [J]. 中華消化雜志, 2007, 27(11): 765-767.

[12] ZHOU SM, JIA J. Clinical investiation and analysis of drug-induced liver disease in 494 cases[J].Chin Clin Med J, 2004, 11(4): 494-495. (in Chinese) 周世明, 賈杰. 494例藥物性肝病的臨床調查與分析[J]. 中國臨床醫學, 2004, 11(4): 494-495.

[13] LI W, LIU CH. Acute drug-induced liver injury: a clinical analysis of 42 cases[J]. China Prac Med, 2007, 2(2): 52-55. (in Chinese) 李瑋, 劉春華. 急性藥物性肝損害42例臨床分析[J]. 中國實用醫藥, 2007, 2(2): 52-55.

[14] JIAO L. Liver damage induced by Diao liu pills[J]. ADRJ, 2010, 12(4): 296-297. (in Chinese) 焦琳.凋瘤丸致藥物性肝損害[J]. 藥物不良反應雜志, 2010, 12(4): 296-297.

[15] ZHANG WF. A case of liver damage caused by Fufang Qingdai capsules[J]. Chin J Inf Tradit Chin Med, 2002, 9(2): 59.(in Chinese) 張文芳. 復方青黛膠囊引起肝損害1例[J]. 中國中醫藥信息雜志, 2002, 9(2): 59.

[16] WANG L, WANG Z, ZHAN SY. Application of diagnostic criteria for drug-induced liver injury in articles published from 2005 to 2012 in China[J]. China J Chin Mater Med， 2013, 38(3): 435-439. (in Chinese) 王蕾, 王忠, 詹思延. 我國2005-2012年發表文獻中藥源性肝損傷診斷標準使用分析[J]. 中國中藥雜志， 2013, 38(3): 435-439.

[17] WANG XQ, HUANG HJ, CHEN XP, et al. Drug-induced liver injury: a clinical analysis of 67 cases[J]. J Inter Intens Med, 2008, 14(3): 156-157.(in Chinese) 王雪芹, 黃煥軍, 陳興平, 等. 67例藥物性肝損害的臨床分析[J].內科急危重癥雜志, 2008, 14(3): 156-157.

[18] GUO QY. Drug-induced liver injury: a clinical analysis of 198 cases[J]. Northwest Pharm J, 2003, 18(3): 128-129. (in Chinese) 郭慶英. 藥物性肝損害198例分析[J]. 西北藥學雜志, 2003, 18(3): 128-129.

[19] ZHANG ZY, FENG CW, YIN YY. Drug-induced hepatitis: a clinical analysis of 68 cases[J]. China Prac Med, 2013, 8(35): 134-136. (in Chinese) 張振洋, 馮常煒, 殷言言. 藥物性肝炎68例臨床分析[J]. 中國實用醫藥, 2013, 8(35): 134-136.

[20] QI YB, QIU L, JIANG HL, et al. Clinical characteristics of drug-induced liver injury:an analysis of 394 cases[J]. J Clin Hepatol, 2014, 30(5): 438-441. (in Chinese) 祁亞賓, 邱玲, 姜紅麗, 等. 藥物性肝損傷394例臨床特點分析[J]. 臨床肝膽病雜志, 2014, 30(5): 438-441.

[21] SHAO CP, WU CH, LI J, et al.Clinical features of drug-induced liver injury: an analysis of 122 cases[J]. Chin Hepatol, 2012, 17(9): 640-643.(in Chinese) 邵翠萍, 吳赤紅, 李俊, 等. 122例藥物性肝損傷臨床特點分析[J]. 肝臟, 2012, 17(9): 640-643.

[22] WEI A, SHI XF. Clinical anaylysis of 344 cases of drug-induced hepatitis[J]. J Mod Med Health, 2010, 26(23): 3528-3530. (in Chinese) 魏傲, 石小楓. 藥物性肝炎344例臨床分析[J]. 現代醫藥衛生, 2010, 26(23): 3528-3530.

[23] KAPLOVITZ N. Drug-induced liver disorders implications for drug development and regulation[J]. Drug Saf, 2001, 24(7): 489-490.

[24] WANG QQ, HU XN, BAO ZJ. Progress in the diagnosis of drug-induced liver injury[J]. J Prac Hepatol, 2014, 17(4): 441-444. (in Chinese) 王青青， 胡曉娜， 保志軍. 藥物性肝損傷診斷進展[J]. 實用肝臟病雜志， 2014, 17(4): 441-444.

[25] LUCENA MI, CAMARGO R, ANDRADE RJ, et al. Comparison of two clinical scales for causality assessment in hepatotoxicity[J]. Hepatology, 2001, 33(1): 123-130.

[26] SUN SS, FU QC, YANG J, et al. The efficacy of drug lymphocyte stimulation tese in diagnosis of drug-induced liver injury[J]. Chin Hepatol, 2015, 20(3)： 215-217. (in Chinese) 孫雙雙, 傅青春, 楊俊, 等. 藥物淋巴細胞刺激試驗在藥物性肝損傷診斷中的意義[J]. 肝臟, 2015, 20(3)： 215-217.

[27] ROCKEY DC, SEEFF LB , ROCHON J, et al. Causality assessment in drug-induced liver injury using a structured expert opinion process：comparison to the roussel-uclaf causality assessment method[J]. Hepatology, 2010, 51(6): 2117-2126.

[28] YANG BH, ZHANG YT, ZHANG CY. Drug inuced liver injury[J]. J Clin Exp Med, 2003, 2(1): 62-64.(in Chinese) 楊冰華, 張軼停, 張春艷. 藥物性肝損害[J]. 臨床和實驗醫學雜志, 2003, 2(1): 62-64.

[29] ROLF T, ALBRECHT W, CHRISTIAN F, et al. Drug and herb induced liver injury: council for international organizations of medical sciences scale for causality assessment[J]. World J Hepatol, 2014, 6(1): 17-32.

[30] ARIE R, LEONARD B, MICHAEL M, et al. Causality assessment for suspected DILI during clinical phases of drug development[J]. Drug Saf, 2014, 37 (1): 47-56.

[31] ROCHON J, PROTIVE P, SEEF LB, et al. Reliability of the roussel uclaf causality assessment method for assessing causality in drug-induced liver injury[J]. Hepatology, 2008, 48(4): 1175-1183.

[32] GARCTA M, STEPHENS C, LUCENA ML, et al. Causality assessment methods in drug induced liver injury:strengths and weaknesses[J]. J Hepatol, 2011, 55(3): 683-691.

[33] WANG JB, XIAO XH, DU XX, et al. Objective identification and early diagnosis of herb-induced liver injury based on translational toxicology[J]. China J Chin Mater Med, 2014, 39(1): 5-9.(in Chinese) 王伽伯, 肖小河, 杜曉曦, 等. 基于轉化毒理學的中藥肝損害客觀辨識與早期診斷[J]. 中國中藥雜志, 2014, 39(1): 5-9.

[34] TESCHKE R, SCHULZE J, SCHWARZENBOECK A, et al. Herbal hepatotoxicity: suspected cases assessed for alternative causes[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2013, 25(9): 1093-1098.

[35] Branch of Hepatobiliary,China Association of Chinese Medicine,Branch of Chinese Patent Medicine,China Association of Chinese Medicine. Guidelines for the clinical management of herb-induced liver injury[J]. J Clin Hepatol, 2016, 32(5): 835-843. (in Chinese) 中華中醫藥學會肝膽病分會， 中華中醫藥學會中成藥分會. 中草藥相關肝損傷臨床診療指南[J]. 臨床肝膽病雜志, 2016, 32(5): 835-843.

引證本文：ZHANG D, ZHANG T, WU YN, et al. A systematic analysis of the application of diagnostic criteria for drug-induced liver injury in China based on the literature[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(5): 919-923. (in Chinese) 張冬， 張濤， 伍玉南， 等. 基于文獻分析我國藥物性肝損傷診斷標準的使用情況[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(5): 919-923.

(本文編輯：王亞南)

A systematic analysis of the application of diagnostic criteria for drug-induced liver injury in China based on the literature

ZHANGDong,ZHANGTao,WUYunan,etal.

(GraduateSchool,HunanUniversityofChineseMedicine,Changsha410208,China)

Objective To investigate the application of diagnostic criteria for drug-induced liver injury in China. Methods CNKI, VIP, and Wanfang Data were searched for articles published from 1990 to 2015, and the diagnostic criteria in the articles were recorded to investigate the current application of diagnostic criteria for drug-induced liver injury. Results A total of 609 articles were included, with 410 articles of case studies and 199 case reports. A total of 15 types of diagnostic criteria were used in China, and only 13.4% of these articles used the causality assessment method recommended by the international community. In 46% of the cases reported in the articles, a diagnosis was made based on clinical symptoms and exclusion of common causes of liver injury. Conclusion There are many diagnostic criteria for drug-induced liver injury in China, and the diagnosis is subjective and lacks rigor.

drug induced liver injury； diagnosis； reference standards

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.05.026

2016-12-14；

2017-01-10。

國家中醫臨床研究基地業務建設第二批科研專項課題(2015F01)

張冬(1990-)，女，主要從事中醫藥防治肝病研究。

孫克偉，電子信箱：keweisun550@163.com。

R575

A

1001-5256(2017)05-0919-05