Caroli病伴腎消耗病1例報告并文獻復習

歐陽雨晴， 陸海英， 徐小元

(北京大學第一醫院 感染疾病科， 北京 100034)

Caroli病伴腎消耗病1例報告并文獻復習

歐陽雨晴， 陸海英， 徐小元

(北京大學第一醫院 感染疾病科， 北京 100034)

Caroli?。?腎消耗??； 病例報告

Caroli病是一種先天性多發節段性的肝內膽道擴張合并先天性肝纖維化的疾病，臨床表現多樣，主要通過影像學表現診斷。Caroli病常并發多囊腎，但并發青少年腎消耗病(nephronophthisis，NPHP)的病例較為少見?，F將1例Caroli病并發NPHP的患者報道如下。

1 病例資料

患者女性，18歲，因“反復水腫11個月，肝功能異常7個月”于2016年10月24日入本院?；颊?1個月前無明顯誘因出現雙下肢水腫，未予診治。7個月前患者于發熱、干咳后水腫加重，由顏面部逐漸蔓延至全身，伴腰痛，當地醫院查尿蛋白陽性(+)，尿潛血陽性(+++)，尿蛋白定量0.62 g/24 h；肝功能：AST 68 U/L，Alb 16.7 g/L，TBil 66.3 μmol/L，DBil 23.44 μmol/L，肌酐99 μmol/L，IgA 6.03 g/L，IgM 3.54 g/L，補體C3 0.396 g/L，補體C4 0.086 g/L；腹部超聲示：肝臟彌漫性病變，脾大，雙腎彌漫性病變，考慮“急性腎小球腎炎”。予頭孢呋辛、人血白蛋白治療后，水腫、發熱癥狀緩解。后患者反復出現水腫3次，均經對癥治療癥狀緩解。2周前患者出現發熱、干咳，AST 93.6 U/L，ALT 44.7 U/L，Alb 17.9 g/L，TBil 44.2 μmol/L，DBil 13.4 μmol/L，擬膽堿酯酶 4420.1 U/L，肌酐124.9 μmol/L；尿蛋白陽性(++)、尿潛血陽性(+++)，尿微量白蛋白245.0 mg/L。予阿奇霉素、感冒靈治療后退熱，但出現全身水腫伴腹脹、尿量減少，為進一步診治轉入本院。既往史：患者7歲時出現肉眼血尿、肝脾增大；原發性閉經，診斷為“多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)”2年。入院查體：血壓108 mm Hg/58 mm Hg，全身皮膚黏膜水腫，皮膚、鞏膜無黃染，無肝掌及蜘蛛痣。腹部膨隆，移動性濁音陽性，肝脾肋下未觸及，雙下肢中度可凹性水腫。肝功能：ALT 33 U/L，AST 68 U/L，Alb 11.7 g/L，ALP 71 U/L，GGT 18 U/L，TBil 35.7 μmol/L，DBil 8.6 μmol/L；腎功能：血肌酐 96.8 μmol/L，尿素氮 10.67 mmol/L，內生肌酐清除率 63.24 ml/min，血鉀3.63 mmol/L，血鈉142 mmol/L；凝血功能：PT 15.6 s, 血清前白蛋白 57%，國際標準化比值1.54；血常規：WBC 3.8×109/L，Hb 87 g/L，PLT 88×109/L；尿常規：尿蛋白陽性(++)、潛血陽性(+++)；尿蛋白電泳:小分子蛋白0，白蛋白86.7%，大分子蛋白13.3%；尿紅細胞位相：腎性血尿；24 h尿蛋白定量4.52 g/L，尿鈉551.2 mmol/24 h，尿鉀63.6 mmol/24 h；尿滲透壓375 mOsm/kg，血滲透壓290 mOsm/kg。病毒性肝炎抗體陰性，自身免疫抗體陰性。性激素：睪酮0.83 ng/ml，其他激素水平正常。腹部超聲：肝硬化，肝內多發囊性病變，脾臟增厚，雙腎增大、彌漫性病變、皮髓質顯示不清，大量腹水。肝臟彈性值為69.1 kPa。腹部增強CT(圖1)：肝內膽管囊性擴張，肝硬化，門靜脈高壓，門體分流，脾大，腹水，皮下組織水腫，胸腔積液，考慮Caroli病。腎臟MRI、胸部和頭顱CT平掃及眼底檢查未見異常。基因檢測：NPHP2、CC2D2A基因突變。臨床診斷：Caroli病失代償期肝硬化，門靜脈高壓，腹水；NPHP，慢性腎炎綜合征，慢性腎臟病2期；PCOS，原發性閉經。入院后予白蛋白、血漿輸注對癥支持、利尿消腫、保肝治療以及洛汀新降尿蛋白治療，患者病情緩解出院。

圖1 腹部增強CT 肝內膽管囊性擴張，中心可見對比增強的門靜脈分支

2 討論

Caroli病是指膽道擴張合并先天性肝纖維化的疾病，多表現為常染色體隱性遺傳，常同時合并常染色體隱性遺傳性多囊腎[1-4]。Caroli病的發病機制尚未完全明確，有研究[5-7]表明導致常染色體隱性遺傳多囊腎病的基因PKHD1編碼蛋白在肝、腎均有表達，定位在纖毛，纖毛對肝及膽道系統中細胞增殖和板狀細胞極性的維持起著重要作用，在較大肝內膽管的形成中，導管板重塑的停滯和紊亂會導致肝內膽管的擴張和肝纖維化。

Caroli病主要表現為膽管擴張導致的膽汁淤積、肝內膽石癥以及細菌性膽管炎、菌血癥、肝膿腫。一部分患者可表現為門靜脈高壓及相關并發癥，例如腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血，少數患者僅表現為間斷腹痛。皮膚瘙癢和肝脾大是常見體征，實驗室檢查主要表現為ALP、DBil水平升高，肝臟合成功能隨疾病進展逐漸惡化。Caroli病的診斷依賴于影像學檢查，表現為膽道擴張和肝內大膽管的不規則囊樣擴張，但膽總管正常。采用超聲、經內鏡逆行胰膽管造影、磁共振胰膽管造影等檢查方法都可明確診斷，所謂“中心點征”是指擴張的肝內膽管完全包繞對比增強的門靜脈小分支[8]。Caroli病的治療方法主要為支持對癥治療和個體化治療。膽管炎和敗血癥患者需抗感染、取石治療；慢性膽汁淤積患者需要補充脂溶性維生素；食管胃底靜脈曲張患者需預防性應用非選擇性β受體阻滯劑；選擇性分流術能緩解門靜脈高壓。治療過程中發生不能解釋的病癥惡化或新發膽道狹窄都應考慮膽管癌的可能。對于反復膽道感染，尤其是出現門靜脈高壓相關并發癥的患者，應進行肝移植，合并終末期腎病的患者可行肝腎聯合移植[9-10]。

Caroli病并發NPHP的病例較為少見，是常染色體隱性病[11]，NPHP致病基因表達的蛋白主要分布于初級纖毛、基粒以及中心體上，NPHP基因突變可引起纖毛功能異常，腎小管細胞無法感知液體流動導致組織生長失調、腎囊腫形成。其最初的臨床表現是由于腎小管濃縮功能和保鈉功能障礙而造成多尿、煩渴、尿滲透壓低。鈉離子丟失會造成血容量不足、低鈉血癥。NPHP常會在30歲前進展到終末期腎病，腎衰竭進展速度取決于疾病類型、基因缺陷程度。10%～20%的NPHP患者可伴有腎外表現，例如錐形骺、肝脾大、門靜脈纖維化、內臟轉位和室間隔缺損等。NPHP的臨床特點包括多尿，進展性慢性腎病，超聲示腎臟回聲增強、皮髓分界不清；致病基因檢測陽性或腎臟病理表現為腎小管基底膜增厚的慢性腎小管間質改變可以證實NPHP的診斷[12-14]。NPHP的治療主要為糾正水、電解質紊亂的支持治療，腎移植是終末期腎病患者的首選治療方法。

本例患者為青年女性，存在多系統及器官病變。肝病方面，患者主要表現為轉氨酶和膽紅素輕度升高，低白蛋白血癥及腹水。入院后查各型病毒性肝炎標志物未見異常，自身免疫抗體陰性，可排除病毒性肝炎和自身免疫性肝病。患者無明確用藥及飲酒史，不考慮藥物性肝損傷及酒精性肝病可能。腹部增強CT提示肝內多發分支囊狀低密度灶，內部可見靜脈及門靜脈分支，呈“中心點征”改變，伴肝硬化，符合Caroli病影像學表現，故Caroli病診斷明確。Caroli病常合并多囊腎病，但本例患者入院后腎臟MR除外合并腎囊腫可能。該患者臨床表現為多尿、血容量不足、血壓偏低等，慢性腎功能不全，尿滲透壓降低、尿鈉增加等腎小管濃縮功能障礙表現，腎臟超聲示腎臟回聲增強、皮髓質分界不清，符合NPHP的臨床表現；基因檢測結果提示NPHP2和CC2D2A基因的多個位點突變，其中NPHP2基因突變支持NPHP的診斷，故Caroli病合并NPHP診斷成立。此外，患者有大量蛋白尿、低白蛋白血癥、反復水腫、血尿等表現，尿蛋白電泳以大分子蛋白為主，紅細胞位相提示腎性血尿，考慮同時存在腎小球疾病可能，結合患者血IgA升高，補體C3、C4減低，繼發性腎小球腎炎相關檢查陰性，不除外肝功能異常導致IgA清除能力減弱引發繼發性IgA腎病可能，鑒于患者為失代償期肝硬化，凝血功能差，暫無條件完善病理檢查明確診斷。婦科方面患者表現為PCOS、原發性閉經。有報道[15-16]多囊腎病可合并PCOS，但該患者無多囊腎病。卵巢分泌過多的雄激素是導致PCOS的常見原因，患者入院后查雄激素輕度升高，故不除外高雄激素血癥導致PCOS的可能, 患者原發性閉經可能與PCOS相關。入院后予補充人血白蛋白、輸注新鮮冰凍血漿擴容、小劑量利尿等支持治療，患者體質量下降15 kg，腹水及全身水腫癥狀消失，Alb逐漸升高至29.4 mg/L，但患者出現尿蛋白增多，加用血管緊張素轉化酶抑制劑類藥物降尿蛋白治療，尿蛋白定量由4.52 g/24 h降至1.6 g/24 h。因患者肝內膽管囊腫分布于雙葉伴肝硬化，合并門靜脈高壓、門體分流建立，肝功能Child-Pugh評分B級，建議患者盡早行肝移植手術改善預后。

通過本病例的診治及相關文獻的復習，獲得以下經驗和體會：對于年輕，肝損傷較輕，同時存在肝硬化、門靜脈高壓表現的患者，臨床診斷應考慮Caroli病等一些少見病的可能。影像學檢查對Caroli病的診斷十分重要，但須醫師具備豐富的影像學知識和經驗。此外，該病的治療比較棘手，低蛋白血癥與蛋白尿互為因果，治療上相互矛盾，預后差，缺乏特效方法，肝移植或肝腎聯合移植是改善預后的最佳途徑。

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引證本文：OUYANG YQ, LU HY, XU XY. Caroli disease with nephronophthisis: a case report and literature review[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(5): 946-948. (in Chinese) 歐陽雨晴， 陸海英， 徐小元. Caroli病伴腎消耗病1例報告并文獻復習[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(5): 946-948.

(本文編輯：邢翔宇)

Caroli disease with nephronophthisis: a case report and literature review

OUYANGYuqing,LUHaiying,XUXiaoyuan.

(DepartmentofInfectiousDiseases,PekingUniversityFirstHospital,Beijing100034,China)

Caroli disease; nephronophthisis; case reports

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.05.033

2016-11-29；

2016-12-18。

國家十二五科技重大專項資助項目(2012ZX10002003)

歐陽雨晴(1991-)，女，在讀博士，主要從事肝病方面的研究。

陸海英，電子信箱：luhaiying00@126.com。

R575.7; R692

B

1001-5256(2017)05-0946-03