中草藥相關藥物性肝損傷的流行特點、主要原因與診斷評估

劉成海， 朱春霧

(上海中醫藥大學附屬曙光醫院 肝病研究所， 上海 201203)

中草藥相關藥物性肝損傷的流行特點、主要原因與診斷評估

劉成海， 朱春霧

(上海中醫藥大學附屬曙光醫院 肝病研究所， 上海 201203)

隨著中草藥在世界范圍內的廣泛應用及藥品不良反應監測體系的不斷完善，中草藥相關肝損傷(HILI)越來越受關注，但其真正的發病率尚不清楚。根據相關文獻報道，其構成比多在20%～30%，且有多種臨床分型，以肝細胞損傷型為主。導致HILI的原因復雜多樣，主要有藥學因素、機體因素、臨床前評價缺陷、臨床不合理應用等多種因素。目前對HILI的診斷尚較困難，中藥溯源在其診斷中具有重要意義。需重視中草藥導致的肝損傷，積極診斷，有效防治。

中草藥； 肝炎， 中毒性

中醫藥是我國獨具特色的民族醫藥，為人類的健康做出過巨大貢獻，且在千百年來的防病治病實踐中與時俱進，不斷發展創新。中草藥(本草)是中醫藥的重要組成部分，從神農嘗百草的傳說，到東漢時期的首部本草典籍《神農本草經》，基本確立中草藥的理論體系，包括功能作用與毒副反應。后世發展蔚為大觀，對中草藥的質量控制、炮制方法、功能主治、用法用量等認識不斷深入，并在歷代的藥典中修訂規定。由于中草藥簡便驗廉，因此也飄洋過海在世界各地廣為應用。

對于中草藥的毒性，中醫很早就有認識，《神農本草經》記載了100余種有不同程度毒性的藥物，2015版中國藥典中，明確記載了83種有毒中藥，其中包括70味草藥。肝臟是人體重要的代謝解毒器官，因此中草藥的肝毒性問題不容忽視。中草藥形式多樣、應用復雜，既有個體化的辨證處方方劑，也有組成固定的中成藥產品，除了中藥飲片，還有中藥提取物及活性成分等，包括湯劑、顆粒劑、片劑、膠囊、貼劑、丸劑、注射劑等劑型。臨床上除了單獨使用中草藥，中藥與西藥聯合應用的現象也十分普遍。此外，許多民間使用的草藥與偏方驗方亦歸屬于中草藥治療的范疇。因此，對于中草藥相關肝損傷(herb-induced liver injury, HILI)的認識目前分歧較大[1-2]，亟需加強研究認識與防治措施。

1 HILI的流行病學研究

HILI的發病率目前尚不清楚，原因在于缺乏基于人口學的調查，以及明確服用人群及其藥物等存在困難，目前多是了解中草藥占所有藥物引起肝損傷害傷的構成比。2013年冰島一項基于人口學的藥物性肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)流行病學報道[3]堪為典范，統計分析顯示DILI發病率為19.1/10萬，其中HILI占全部DILI的16%，但是中草藥及膳食補充劑(herbal and dietary supplements, HDS)導致肝損傷的真正影響因素及發病率則不清楚[4]。一項多中心的臨床調查[5]收集全國16家醫院2000-2005年因急性DILI住院患者1204例，均采用RUCAM評分，其中HILI占21.5%，以肝細胞型(74%)為主。北京三○二醫院一項回顧性研究[6]收集DILI患者1985例，其中43%行肝活組織檢查，HILI占28%，肝細胞型占88%。筆者收集曙光醫院2012年1月-2016年8月住院期間診斷為DILI的患者共290例，均進行RUCAM評分并部分行肝活組織檢查，其中HILI占30%，以肝細胞型為主；引起肝損傷的中藥主要有何首烏、三七、雷公藤、仙靈骨葆膠囊、潤燥止癢膠囊等。Zhou等[7]文獻薈萃分析顯示HILI占18.6%，常見中草藥包括消核片、雷公藤、何首烏、天花粉和壯骨關節丸等。美國DILI協作網絡10年共登記了1219例病例，845例診斷為DILI，HDS占15%，且有逐年增高的趨勢。DILI以肝細胞損傷型為主，相關HDS包括有麻黃、何首烏、貓爪草、壯骨關節丸、乳腺通膠囊及青蒿素等。LIvertox數據庫收錄了37種草藥制劑，其中有7例傳統中藥制劑，包括小檗科八角蓮、豆科補骨脂、石松科金不換、麻黃科麻黃、大戟科七日暈、首烏片、小柴胡湯[8]。

需要指出的是，由于研究者所在醫院、科室的性質類別等不同，DILI 患者來源及其病因差異很大，中草藥的構成比也就迥乎不同。而且，目前相關報道中，所用的診斷標準非?；靵y，使這些研究的結果、結論和經驗無從比較和推廣[9]。因此，不宜根據目前這些不同的HILI占比數據，而忽視或者過渡渲染HILI的危害性。

2 HILI的主要原因[10]

2.1 藥學原因 (1)內在因素。中草藥本身含有毒性物質，所致肝毒性具有劑量依賴性、可重復性、可預測性的特點。部分有毒中草藥的毒性物質、毒性劑量、作用機制等已基本了解(表1)。其中雷公藤中雷公藤甲素，歐洲千里光中吡咯里西啶類生物堿(pyrrolizidine alkaloids, PAs)等研究較為深入明確。PAs可導致肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病，目前已在6000多種植物中發現，其中有些被作為中草藥或茶類應用，所有含有PAs的草藥均被世界衛生組織和世界貿易組織嚴格管理。研究[11-12]表明PAs經肝臟代謝形成吡咯，與組織中親核性的DNA、RNA、蛋白質、酶等結合，還可與還原型谷胱甘肽等形成加合物，導致細胞凋亡或死亡。(2)外部因素，包括藥品誤混、摻假、污染等。(3)炮制等制備工藝也是重要影響因素，如制何首烏傳統方法需“九蒸九曬”與水提工藝，二苯乙烯苷含量較低，很少引起肝損傷；如果改用醇提工藝等，可導致二苯乙烯苷含量增加，從而加重肝損傷[13]。

表1 常見的導致肝損傷中草藥的毒性成分及作用機制

2.2 患者機體因素 首先是特異質體質，與DILI一樣，可在推薦劑量下發生個體對中草藥或其代謝產物的反應，且這種反應機制復雜，難以預測。其次是基礎性疾病與年齡，慢性肝腎等疾病本身會影響藥物代謝，老年人的膽管上皮細胞等修復與再生速度較慢，而恰恰是年齡偏大的慢性疾病患者使用中藥調理的機會較大。另一重要影響因素是機體的中醫證候特性，中醫認為人體體質與疾病均有不同的證候類型，而中藥也有四氣五味等功效特征，中藥應用宜辨證施治、方證或方藥相對，反之如果藥不對證，則易發生肝損傷等毒副反應。

2.3 臨床前評價缺陷 部分中成藥的HILI 與臨床前評價缺陷有關，原因在于人與動物存在種屬差異，動物對藥物的反應與人有所不同。進行動物實驗時的藥物劑量可能未達到出現毒性的劑量；檢測時相過長，也可導致遺漏早期的動態變化；動物質量參差不齊，自發性病變也可能掩蓋藥物的不良作用等等。

2.4 臨床使用方法因素 中醫強調個體化、規范化相對不足。在“法無定法”時，一方面可能出現上述的方證不相對應、藥物配伍缺乏法度，甚或突破“十八反十九畏”的用藥禁忌；另一方面，存在超大劑量和(或)超長療程使用，例如在類風濕關節炎、銀屑病等某些慢性疾病常用長療程使用，還有部分患者將某些中藥作為保健品、補品長期使用(如長期服用含何首烏的制品生發烏發)。此外，近年來中西醫結合廣泛開展，醫生處方或患者自行的中藥與西藥(化學藥品/生物藥品)聯合使用較為普遍，這種中西藥物聯用后的藥物相互作用如何、是否影響藥物代謝、增加藥物性肝損傷等問題均是需要研究的課題。

3 HILI的診斷與評估

HILI作為DILI的一種(類)，需先診斷DILI，RUCAM量表評價是常用方法。首先需判斷有無肝損傷、什么類型及其程度，參照Hy′s法則[14][ALT>3倍正常值上限(ULN)、TBil>2×ULN]與血清酶學變化特點，將DILI分為：肝細胞損傷型、膽汁淤積型及混合型。并根據肝功能情況將DILI嚴重程度分為0～5級[3]。繼而采用RUCAM量表對藥物與肝損傷的因果進行評估，根據結果分為5級：>8分為極可能；6～8分為很可能；3～5分為可能；1～2分為不太可能，≤0分可排除。

在診斷為DILI的基礎上，如果患者有疑似中草藥用藥史，則做出HILI的疑似診斷；在此基礎如排除西藥影響，則可做出臨床診斷；而如進一步檢測出HILI的體內特異性標志物，則可做出明確診斷。因此，中藥溯源在HILI診斷中有重要作用。

DILI診斷尚是一世界性難題，HILI診斷更是困難。目前除了吡洛-蛋白加合物可特異性用于診斷土三七與千里光的HILI[15]，尚缺乏特異性生物標志物。中草藥溯源困難—— 較難獲取確定可疑的中草藥、明確藥物基原、排除偽混品與有害物污染，更難檢測出體內中草藥特征的代謝物。而且，RUCAM因果量表存在局限性，如不適用于同期使用伴隨藥物，不能用于AIH等疾病的鑒別與基礎肝病的區別，對于回顧性、慢性肝損害的診斷效能較低等等。對于中西醫藥物合并應用出現的DILI，確定是否為HILI更為困難。朱云等[16]報道，對595例疑似HILI患者根據《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》診斷為HILI 僅234例(39.3%)，超過半數按照DILI標準診斷為HILI的患者因為合并西藥、缺乏服藥資料等原因未能做出臨床診斷。

4 小結

近年對于HILI的研究與管理取得較大進展。其一，2015年新版《中國藥典》進一步強化了中藥安全性管理，新增《中藥有害殘留物限量制定指導原則》等4項中藥安全性指導原則；新增重金屬及有害元素等有害物質檢測品種30個。其二，國家食品藥品監督管理總局2015年公布的《中藥新藥臨床研究一般原則》進一步明晰了中藥肝臟安全性評價方法。其三，2016年中華醫學會發布了《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》。需要指出的是，千百萬年來，人類與植物在沖突中共同進化。中草藥既含有生物堿類、毒蛋白類等，通過引起細胞色素P450代謝異常、線粒體損傷、免疫反應等導致肝損傷，同時又含有豐富的多酚酸鹽、黃酮類、多糖類，可通過調節細胞色素P450、抗氧化應激損傷、免疫調控等治療肝損傷，而人類也在環境適應中進化發展肝臟的代謝系統。中草藥可以導致肝損傷，同時也能治療肝損傷，因此需要辯證認識、合理對待中草藥的毒性，避減其毒防肝損，善用其效治疾病。

總之，目前HILI占DILI的構成比報道差異較大(20%～30%)，具有多種臨床分型與病理特征，但以肝細胞損傷型多見。中草藥致肝毒性原因復雜，受藥學因素、機體因素、臨床前評價缺陷、臨床不合理應用等多種因素影響。HILI的臨床診斷需要在DILI診斷的基礎上，排除西藥的影響，同時要對中草藥進行溯源。重視中草藥的肝毒性，需要積極診斷與有效防治，進一步開展客觀規范、證據鏈翔實的臨床研究，開展中西藥物聯合應用的肝毒性等風險評價，建立具有中醫藥內涵特征、適合現代醫學評價的HILI預警系統等。

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引證本文：LIU CH, ZHU CW. Epidemic features, major causes, and diagnostic evaluation of herb-induced liver injury[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(5): 829-832. (in Chinese) 劉成海, 朱春霧. 中草藥相關藥物性肝損傷的流行特點、主要原因與診斷評估[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(5): 829-832.

(本文編輯：朱 晶)

Epidemic features, major causes, and diagnostic evaluation of herb-induced liver injury

LIUChenghai,ZHUChunwu.

(InstituteofHepatology,ShuguangHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai201203,China)

With the wide application of Chinese herbal medicine around the world and the continuous perfection of adverse drug reaction monitoring system, herb-induced liver injury (HILI) has attracted more and more attention, but its actual incidence remains unknown. As is reported in the literature, its constituent ratio ranged from 20% to 30% and there are many clinical types, among which hepatocellular injury is the most common type. There are many causes of HILI, including pharmaceutical factors, factors associated with the human body, lack of preclinical evaluation, and unreasonable clinical application. Currently it is difficult to make a diagnosis of HILI, and tracing the source of Chinese herbal medicine may play an important role in the diagnosis of this disease. Liver injury induced by Chinese herbal medicine should be taken seriously and active diagnosis and effective prevention and treatment should be performed.

drugs, Chinese herbal； hepatitis, toxic

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.05.007

2017-02-07；

2017-02-24。

劉成海(1965-)，男，教授，博士，主要從事中西醫結合防治慢性肝病的基礎與臨床研究。

R575.1

A

1001-5256(2017)05-0829-04