探討應用左旋肉堿對早產兒生長發育的影響

李少澍+梁世山+賴素賢

[摘要] 目的 探討應用左旋肉堿對早產兒生長發育的影響。 方法 選取我科收治的早產兒127例，隨機分為兩組，實驗組66例，對照組61例。實驗組補充左旋肉堿100 mg/（kg·d），對照組不予補充。觀察兩組早產兒的進食奶量增長情況及體重增長情況。 結果 實驗組體重增長高于對照組，兩組體重增長差異具有統計學意義（P<0.05）。結論 補充外源性肉堿后可有效提高體內肉堿水平，有利于早產兒的進食及內環境的穩定。

[關鍵詞] 早產兒；左旋肉堿；體重增長；不良反應；內環境

[中圖分類號] R722.6 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）08-0058-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of L-carnitine on the growth and development of premature infants. Methods 127 preterm infants from the department of neonatology in our hospital were selected and randomly divided into two groups， with 66 infants in the study group， and 61 infants in the control group. The study group was supplemented with L-carnitine 100 mg/（kg·d）， and the control group was not supplemented. The increase of the volume of milk eaten by the infants and weight gain were observed in the two groups of children. Results The weight gain in the study group was higher than that in the control group. The difference of weight gain between the two groups was statistically significant（P<0.05）. Conclusion The supplementation of exogenous carnitine can effectively improve the level of carnitine in the body， which is beneficial to the feeding of the premature infants and the stability of the internal environment.

[Key words] Premature infants； L-carnitine； Weight gain； Adverse reactions； Internal environment

早產兒的存活由多種因素共同影響，其中早喂養的建立是早產兒存活的重要條件之一。早產兒的消化系統由于早產的原因發育不完善，及并存疾病的影響，吸吮能力差，消化功能低下，左旋肉堿攝入不足。因早產，其左旋肉堿儲備不足，且肝腎功能不完善，左旋肉堿的合成減少，早產兒存在左旋肉堿缺乏。左旋肉堿的缺乏將會導致一系列的代謝紊亂，從而出現各種臨床癥狀，如脂肪變性、高血糖、低酮血癥等[1]。故早產兒更需要補充左旋肉堿。補充外源性肉堿后可有效提高體內肉堿水平，有利于早產兒的進食及內環境的穩定。

1 資料與方法

1.1一般資料

選擇2014年4月～2015年10月我科收治的早產兒（出生胎齡小于37周為早產兒）127例，隨機分為實驗組及對照組，實驗組66例，對照組61例，兩組的性別、胎齡、出生時間、窒息發生率比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性（表1）。該研究獲得我院醫學倫理委員會批準，獲得患兒家屬同意并簽署同意書。

排除標準：排除在醫院外出生、出生史不詳的早產兒；入院后所有早產兒均送檢血串聯質譜（由金域檢驗檢測），排除先天性膽堿缺乏者；排除有其他遺傳代謝性疾病的患兒；排除有特殊面容、遺傳代謝性疾病家族史、母親產前篩查高風險病例。

1.2 治療方法

對照組僅予常規治療。實驗組在常規治療基礎上，出生后第2天即開始靜脈補充左旋肉堿，予左旋肉堿注射液0.1 g/（kg·d）靜脈滴注，用藥劑量參照靜脈注射左旋肉堿說明書。左旋肉堿注射液由海南雙成藥業股份有限公司生產（商品名：雙成博維，國藥準字H20052320，1 g/5 mL），加入5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，1次/d，連續使用2周。

1.3 觀察指標

記錄兩組早產兒每日體重增長，并對比兩組早產兒出現的不良反應。

1.4 統計學處理

采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據統計，計數資料以百分數和例數表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組每日體重增長比較

實驗組每日體重增長大于對照組體重增長，差異具有統計學意義（P<0.05）（表2）。表明靜脈補充左旋肉堿能有效增加體重[2]。

2.2不良反應

治療過程中，實驗組出現嘔吐、腹脹、腹瀉和NEC等并發癥與對照組相當，兩組間不良反應無統計學差異（P>0.05）。見表3。

3 討論

3.1研究的出發點

早產兒出生后身體的各項器官功能低下，左旋肉堿儲存不足，自身條件差。早產兒出生后存活與諸多條件相關，如是否出現呼吸窘迫綜合征、嚴重畸形、嚴重先天性心臟病、喂養建立、嚴重黃疸、低血糖、顱內出血、腦白質軟化等均對早產兒的存活有重要影響。早產兒喂養的建立是早產兒能夠存活的重要條件之一。早產兒喂養的建立與諸多因素相關，及早開奶是早產兒喂養建立的關鍵。早產兒的吸吮、消化功能與孕周相關，孕周越小，吸吮消化能力越差，開奶的時間往往會延后。患兒母親若存在嚴重疾病，影響患兒的宮內生長發育，亦會使開奶時間延長。早開奶后奶量漸增加，如果增加奶量順利，迅速達到全量喂養，可減少早產兒靜脈營養時間，從而減少膽汁淤積的發生，且利于體重的增長。延遲開奶導致患兒胃腸黏膜萎縮，消化功能下降，對開奶后的加奶不利。本研究的出發點在于，在同等的條件下，通過補充左旋肉堿，促進早產兒喂養的建立，做到早開奶，順利增加奶量，早期實現足量經口喂養，使早產兒體重增長滿意，減少早產兒靜脈營養時間，減少膽汁淤積發生，并可平衡內環境，改善早產兒的能量供給，從而降低并發癥的發生、減少住院時間、減少母嬰隔離時間、減少住院費用、節約醫療成本、節約社會成本。

3.2 左旋肉堿的重要性

左旋肉堿是一種特殊氨基酸，是構成細胞的基本成分[3，4]，作為人體內脂肪酸代謝的關鍵物質，在調節體內能量代謝方面發揮著重要作用[5]。左旋肉堿作為長鏈脂肪酸的載體透過線粒體內膜，通過脂肪酸代謝生成細胞，維持生理活動所需的能量[6]。左旋肉堿以脂酰肉堿形式將長鏈脂肪酸從線粒體膜外轉運到線粒體膜內，在線粒體內進行氧化，促進三羧酸循環，從而產生三磷酸腺苷，協助細胞完成正常的生理功能和能量代謝。左旋肉堿排出體內過量或非理性的酰基團，消除機體因酰基團積累而造成的代謝毒性；還能促進乙酰乙酸的氧化，在酮體的消除和利用中起作用，防止過量氨產生的毒性。它還能維持膜的穩定，具有抗氧化、清除體內自由基的作用；可促進肝臟產生酮體，增加體內氮儲留，促進蛋白質合成[7，8]。臨床研究發現[9]，肉堿輔助治療危重早產兒，可以改善機體的正常代謝，消除肉堿缺乏所致的病理狀態。并且左旋肉堿可以穿過血-腦屏障[10]，并在大腦缺血再灌注損傷中發揮神經保護作用[11，12]。有研究[13]表明，心衰患者心肌細胞和血漿中左旋肉堿均明顯缺乏，足夠的左旋肉堿可以促進心肌細胞乙酰輔酶A進入線粒體，參與脂肪酸的氧化分解，為心臟提供充足的能量，具有心肌保護作用。通過以上的多方面作用，可以達到提高生存率、降低死亡率的作用。

3.3早產兒補充左旋肉堿的必要性

新生兒出生前依靠母體獲得葡萄糖糖，通過糖氧化代謝供能，出生后轉變為依靠脂肪氧化代謝提供能量。脂肪氧化代謝過程中，左旋肉堿起著關鍵作用，可促進細胞完成能量代謝，產生三磷酸腺苷供能。新生兒出生前，體內肉堿主要來源于母體，而早產兒從母體獲得肉堿的時間短，出生后肉堿的儲存量少。肉堿的儲存量與胎齡呈比例，即孕周越小，其出生后早產兒體內自母體獲得的肉堿更少。Shenal JP等[14]對臨床新生兒組織中肉堿水平進行測定后觀察得出：隨著胎齡的增加，胎兒肉堿儲備不斷增加；早產兒體內肉堿水平低于足月兒，且胎齡越低，差距越明顯。早產兒出生后各臟器系統供能不完善，胃腸道功能差、胃酸分泌少、胃腸動力差、蛋白酶活性低、消化道黏膜消化吸收功能低下、吸吮無力等均致左旋肉堿攝入不足。早產兒的肝、腎功能低下，合成左旋肉堿的能力差，合成左旋肉堿不足。

同時，早產兒出生后易并發多種嚴重疾病，如肺動脈高壓、新生兒膿毒癥、缺氧缺血性腦病、新生兒呼吸窘迫綜合征等，種種疾病均會使左旋肉堿消耗增加，從而導致早產兒體內的左旋肉堿更加缺乏，易出現低肉堿血癥[15]。如果出現肉堿缺乏時，會影響機體脂肪氧化供能，從而引發一系列能量代謝紊亂的綜合征。及時補充外源性左旋肉堿，提高體內左旋肉堿水平，維持機體的正常代謝，促進早產兒喂養的建立，使奶量增長順利，完成進食。進食量增長，盡快實現全量經口喂養，帶來體重增長滿意，從而達到減少早產兒住院時間，減少早產兒常見并發癥的發生如膽汁淤積、AUGR、新生兒感染等。有研究指出，新生兒可因多種原因出現體內肉堿水平不足或缺乏，未給予補充外源性肉堿的新生兒在生后1周內體內肉堿水平將逐漸下降，而在補充外源性肉堿后可有效提高體內肉堿水平。

3.4 關于實驗過程及數據收集

我們根據早產兒的體重給予相應的奶粉喂養。體重小于2000 g予早產兒液態奶喂養，每天喂養12次，每2小時1次。早產兒奶分普通早產兒奶，提供80 Kcal能量，以及高熱卡的早產兒奶，提供110 Kcal能量，還有高蛋白早產兒奶。早產兒過渡奶喂養體重2000 g以上、2500 g以下的早產兒，提供的熱卡為70 Kcal能量，每天喂養8次，每3小時喂養1次。對于體重超過2500 g的早產兒，喂養配方奶，配方奶可提供64 Kcal的能量。配方奶每天喂養7次，約3小時喂養1次。對于某些特殊的情況，如喂養量不足、加奶不順利的患兒，喂養方式會采取少量多次。進食順利，一般按照15～20 mL/（kg·d）進行加奶。若出現喂養后儲留或嘔吐，會減緩加奶，停奶1餐，甚至減奶、禁食。對于禁食后重新開奶的患兒加奶量會適當放寬。出院標準：奶量能達到150～160 mL/（kg·d），體重超過2000 g，不依賴氧，沒有其他嚴重疾病。

新生兒出生后會出現體重下降，有的早產兒出現生理性體重下降后還未恢復到出生體重就因多種原因（如經濟因素、母親情緒等）自動出院，這部分患者的數據有偏差。在觀察病例里有1例是先天性食道閉鎖的患兒，診斷明確后因患兒家屬放棄治療后死亡。該患兒未開奶，在數據整理時未剔除該患兒。

3.5本研究的結果

本研究發現，通過早期補充左旋肉堿，可以使早產兒進食奶量、加奶過程更加順利，體重增長較對照組滿意。兩者不良反應發生無統計學意義。通過協方差分析+逐步回歸分析后發現，多種因素對早產兒體重增長也有明顯的影響，包括孕周、禁食、CKMB、PPHN、末梢血糖、NEC、消化道出血、呼吸支持。早產兒的成熟度與孕周相關，并且與孕周大小相關，即孕周越小，其體重增長越不滿意，因孕周低，出生體重低，各系統發育越不成熟，消化吸收功能差，并常并發多種嚴重疾病，影響體重的增長。而禁食時間長的患者往往存在嚴重疾病或消化道出血，這部分患者的消化道可能存在先天發育異常，或出生后消化道應激出血而不能早期開奶。禁食時間常會導致新生兒的腸黏膜萎縮，腸上皮細胞凋零，使開奶后消化吸收功能低下，不利于奶量的順利增加，故體重增加不滿意。早產兒出生后常并存先天性心臟病及心臟功能損害，PPHN會導致患兒氧合功能下降，動脈氧分壓下降，耗能增加，影響體重增長，并存在全身血液重新分配，腸道的氧供不足，影響消化吸收功能，這部分患者的開奶時間和加奶量會有所下降。部分患兒會出現壞死性小腸結腸炎（NEC）。NEC的發生原因可能是感染因素，也可能因為先天發育異常，部分是因為進食量增加過快導致。出現NEC后評估患兒的情況，對NEC進行分期，禁食、抗生素使用，會影響進食的建立及體重的增長。禁食后重新開奶，會顧慮到可能出現NEC后的腸道狹窄，加奶的速度會比未存在NEC的早產兒慢。有出現NEC的早產兒可能會再出現NEC，或出現加奶困難，加到一定的奶量再增加不易。出生末梢血糖低的早產兒往往存在孕周小、并發其他嚴重疾病導致肝糖原儲備低下，這部分早產兒很多都存在開奶延后、加奶不順、其他疾病導致的耗能過多等情況，體重增長不滿意。大部分早產兒出生后出現呻吟、呼吸急促，通氣、換氣、彌散功能障礙，如果出現PPHN+PDA或心力衰竭，需要進行呼吸支持。呼吸支持包括NCPAP，還有常頻機械通氣及高頻通氣，主要的呼吸支持方式是NCPAP。使用NCPAP時部分氣體會進入消化道，引起腹脹，使加奶速度減慢。呼吸支持的早產兒存在低氧血癥，會增長耗能，這部分早產兒體重增長不滿意。

3.6 本實驗的不足

本實驗依據隨機分組開展實驗，存在實驗進行時間不夠長，觀察的例數還不夠多，對實驗結果可能有一定影響。在后續實驗應進一步增加觀察例數，分組研究，并對并存的主要疾病進行分組分析。

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