40例帕金森病患者非運動癥狀的時序性分析

王美華+翁秋燕

[摘要] 目的 通過對帕金森病患者各種非運動癥狀發生前后的時序進行分析，探討帕金森病患者非運動癥狀出現早晚的臨床特征。 方法 對40例帕金森病患者進行“帕金森病常見的非運動癥狀問卷”結合部分常見的運動癥狀進行調查，并結合性別、病程等可能的影響因素對非運動癥狀發生前后時序進行排列評估。 結果 在40例帕金森病患者中，味覺或嗅覺減退或喪失是最先開始出現的癥狀，在確診帕金森病前就開始出現（平均發病前1.2個月出現），且發生率高[57.5%（23/40）]；其次出現時間較早的癥狀依次是皮炎、感到難以入睡或失眠、因為頭暈或失去知覺而摔倒，這3個癥狀平均在確診后半年內出現，發生率相對較低[分別為12.5%（5/40），27.5%（11/40），5.0%（2/40）]；較晚出現的癥狀有幻覺（看到或聽到一些你知道或者被告知并不存在的事情）、發聲困難或異常、有不明原因的疼痛（并非已知原因導致如關節炎）、流涎、色覺異常，這5個癥狀平均在確診發病6年以后才出現。結論 帕金森病患者的非運動癥狀中，首先出現的是味覺或嗅覺的減退，且早于運動癥狀；其次是皮炎，睡眠障礙，頭暈，較晚出現的是幻覺、發聲困難或異常、不明原因的關節疼痛、流涎、色覺異常。

[關鍵詞] 帕金森病；非運動癥狀；時序性；發生率

[中圖分類號] R742.5 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）08-0094-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical characteristics of non-motor symptoms onset in patients with Parkinson's disease by analyzing the timing of various non-motor symptoms in patients with Parkinson's disease. Methods 40 patients with Parkinson's disease were investigated "Parkinson's disease common non-motor symptom questionnaire" combined with some common symptoms of motor.And the timing of non-motor symptoms was assessed with the combination of sex， duration and other possible factors. Results In 40 patients with Parkinson's disease， taste or smell diminishment or loss were the first symptoms to appear， which happened before the diagnosis of Parkinson's disease （1.2 months before the onset on average） and had a high incidence [57.5% （23/40）]. The following symptoms were dermatitis， feeling hard to fall asleep or insomnia，falling down because of dizziness or loss of consciousness， and the three symptoms occurs in the six months after the initial diagnosis on average with relatively low incidence [12.5% （5/40）， 27.5% （11/40）， 5.0%（2/40）]. Symptoms appearing later were illusions to see or hear something you know or are told that does not exist，dysphonia or abnormality， and unexplained pain which is not known to cause arthritis， salivation and abnormal color vision. The above symptoms were seen only after 6 years of diagnosis. Conclusion Among the non-motor symptoms in Parkinson's disease patients， the first appearance is the taste or smell of decline， which is earlier than the movement symptoms， followed by dermatitis，sleep disorders，dizziness. And hallucinations， dysphonia or abnormalities， unexplained joint pain， salivation and abnormal color vision appear late.

[Key words] Parkinson's disease； Non-motor symptom； Timing； Incidence rate

近年來，隨著對帕金森病認識的逐步提高，除運動癥狀被關注外，其非運動癥狀如精神癥狀、自主神經功能癥狀、感覺異常等也越來越被關注。非運動癥狀復雜多變，且部分帕金森病患者在運動癥狀出現前已有非運動癥狀，這增加了帕金森病早期診斷的困難，導致漏診及誤診。國內外已有不同學者對帕金森病患者非運動癥狀出現率[1-5]和非運動癥狀波動的發生率（17%～100%）[6-8]的相關研究，但對于各項非運動癥狀出現的前后時間尚未見報道。現對40例帕金森病患者的非運動癥狀出現的前后時序進行分析總結。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2015年9月～2016年5月在上海同濟大學附屬同濟醫院神經內科診治的帕金森病患者40例。其中男27例（67.5%），女13例（32.5%），年齡30～83歲，平均（66.53±8.74）歲。疾病發病年齡最小28歲，最大78歲，平均（59.80±9.15）歲。疾病持續時間最短1年，最長21年，平均（6.98±4.67）年。入組標準：符合英國PD協會腦庫（UKPDBB）的帕金森病診斷標準。排除標準：癡呆（MMSE≤23分）、嚴重心肺肝腎功能不全，腦血管病、惡性腫瘤及其他不能配合調查的患者。

1.2 方法

1.2.1 一般資料采集 采用自行設計表格記錄患者的一般信息，包括姓名、性別、年齡、電話、起病時間、調查時間、家族史、合并疾病、服藥情況等。

1.2.2 參考NMSQuest[9]自制臨床癥狀調查問卷 29項非運動癥狀，10項運動癥狀。29項非運動癥狀包括感覺癥狀、睡眠障礙、自主神經功能紊亂、神經精神及行為障礙等。具體為：色覺異常，復視，入睡困難，睡眠時哭鬧或拳打腳踢，夜間易醒或早醒，有非常生動的或可怕的夢境，白天常在一些場合打盹，疲勞或者無力以致影響白天的活動，不寧腿綜合征，味覺或嗅覺減退或喪失，便秘或需用力排便或有排便不凈感，尿頻、尿急或夜間排尿次數增多，多汗，皮炎，體位性低血壓，因頭暈或失去知覺而摔倒，有不明原因的身體疼痛，有不明原因的體重改變，性欲改變，焦慮，抑郁，淡漠，喜怒無常、情緒化，幻覺，妄想，健忘，對近期發生的事情記憶有困難，反應遲鈍（計算、思考、表達變慢），做事難以集中精力。10項運動癥狀：震顫，跌倒，軀干前屈，流涎，吞咽困難或嗆咳，發聲困難或異常，書寫困難，走路時擺臂減少，起床、翻身、轉身時動作緩慢，行走過程中雙腿突然不能抬起。答案為：無；有，出現時間。

1.3 統計學方法

采用SPSS20.0統計學軟件進行分析。計量資料以均數±標準差進行統計學描述，計數資料以頻數和頻率進行統計學描述；癥狀的發生率采用發生百分比表示，癥狀發生時間采用平均發生時間表示。

2 結果

2.1 40例帕金森病患者常見癥狀出現頻數及發生率比較

調查結果顯示：具備任何一種癥狀的總發生率為100%（40/40），其中震顫的發生率為60%（24/40），是最高的、最常見的，其次發生率較高的依次為疲勞乏力[57.5%（23/40）]、味覺或嗅覺減退或喪失[57.5%（23/40）]、便秘（大便1周少于3次或需要用力排便）[57.5%（23/40）]、在晚上或休息時感到腿部不適并感到需要活動下肢[55%（22/40）]、起床時動作緩慢[55%（22/40）]、最近有記憶困難或遺忘的癥狀[52.5%（21/40）]、走路時手臂擺動減少[52.5%（21/40）]等（表1）。

2.2 40例帕金森病患者常見癥狀出現的時間先后順序

據統計，味覺或嗅覺減退或喪失是最先開始出現的癥狀，在未確診前就開始出現這一癥狀（平均在發病前1.2個月出現），且該癥狀的發生率高，達到57.5%（23/40）；其次出現時間較早的癥狀依次是皮炎、感到難以入睡或失眠、因為頭暈或失去知覺而摔倒，這3個癥狀平均在發病后半年內出現，不過這3個癥狀的發生率相對較低；然后發病后1～2年內出現的癥狀有便秘（大便1周少于3次或需要用力排便）、多汗、感到悲傷情緒低落或憂郁、白天打盹，這4個癥狀的發生率相對來說比較高，發生率均超過了40%；較晚出現的癥狀有幻覺（看到或聽到一些你知道或者被告知并不存在的事情）、發聲困難或異常、有不明原因的疼痛（并非已知原因導致如關節炎）、流涎、色覺異常，這5個癥狀平均在發病6年以后才出現，且有不明原因的疼痛（并非已知原因導致如關節炎）的發生率比較高，達到40%（表2）。

為了直觀的查看各種癥狀出現的先后順序，繪制各種癥狀出現的先后順序圖，從封三圖2可以直觀地看出：味覺或嗅覺減退或喪失是最先出現的癥狀，然后是皮炎、感到難以入睡或失眠，最晚出現的癥狀是色覺異常，平均在發病9年后才出現此癥狀。

3 討論

帕金森病是神經內科僅次于阿爾茨海默病的第二大常見神經退行性疾病，以往帕金森病被定義為運動障礙疾病，近年來隨著對該病的深入研究，發現非運動癥狀是帕金森病前驅期的核心臨床癥狀[10]，且已被納入帕金森病的臨床診斷標準[11]。

以往觀點認為，帕金森病起源于黑質致密部多巴胺能神經元的變性。Braak等[12]按照腦內路易小體出現的先后順序將帕金森病病理進展過程分為6期。1期累及嗅球及前嗅核、舌咽/迷走神經背側運動核，2期伴有延髓及腦橋被蓋部受累，涉及中縫核、巨細胞網狀核及藍斑-藍斑下區復合體。3期、4期累及中腦黑質，此期出現典型的運動癥狀。該理論提示了嗅覺障礙、睡眠障礙及自主神經功能紊亂等非運動癥狀出現在帕金森病運動前期。有研究[13]發現，帕金森病患者發病前5～10年的便秘發生率明顯高于健康人群。一項國外研究[14]結果顯示，嗅覺喪失在早期帕金森病患者中較為常見，甚至早于運動癥狀。并且這些癥狀可預測帕金森病，甚至輔助帕金森病早期診斷[15-19]。在本研究可見嗅覺減退或喪失、感到難以入睡或失眠、便秘、多汗、感到悲傷情緒或低落等非運動癥狀出現時間早于震顫等帕金森典型運動癥狀，證實嗅覺障礙、睡眠障礙和自主神經功能紊亂等非運動癥狀可用于預測或輔助早期帕金森病的診斷。

2015年國際運動障礙協會（MDS）公布了修訂版的最新診斷標準[20]，與英國腦庫標準相比，增加了非運動癥狀在診斷中的作用，并且對診斷的確定性進行了分類：確診帕金森病和很可能帕金森病。其中其支持性標準中有一條，存在嗅覺喪失。發病時間及發生率在我們此次臨床研究所得結果相一致。其診斷中一警示征象是：早期出現球部功能障礙：發病5年內出現嚴重的發音困難或構音障礙或嚴重的吞咽困難。我們此項研究中，發音困難平均在發病6.8年后出現。另一警示征象是：即使是病程到了5年也不出現任何一種常見的非運動癥狀，包括睡眠障礙（保持睡眠障礙性失眠、日間過度嗜睡、快速眼動期睡眠行為障礙），自主神功能障礙（便秘、日間尿急、癥狀性體位性低血壓）、嗅覺減退、精神障礙（抑郁、焦慮、或幻覺）。本研究的睡眠障礙出現在平均發病5年內，其中日間過度嗜睡平均1.9年，自主神經功能障礙方面，便秘出現在平均發病1.3年，日間尿急出現在平均發病3.2年，精神障礙抑郁出現在平均發病1.8年，焦慮2.1年。

綜上，本研究帕金森病患者的非運動癥狀中，首先出現的是味覺或嗅覺的減退，且早于運動癥狀；其次是皮炎，睡眠障礙，頭暈，較晚出現的是幻覺、發聲困難或異常、不明原因的關節疼痛、流涎、色覺異常。本研究存在樣本數偏少的問題，進一步可擴大樣本量以完善統計。

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