托珠單抗對腫瘤壞死因子—α拮抗劑反應不佳的和初治的類風濕關節炎患者的療效評價

張挺+葉天申+李永吉+周海燕+周艷+朱小春

[摘要] 目的 比較托珠單抗在治療使用腫瘤壞死因子-α拮抗劑治療不佳的和初治活動性類風濕關節炎患者的療效差異性。 方法 選取2014年10月～2016年6月確診的類風濕關節炎患者40例，其中曾使用過腫瘤壞死因子-α拮抗劑反應不佳的轉換組患者20例、初治的患者20例，聯合甲氨蝶呤治療，分別記錄兩組患者治療前、治療后第4、8、12周的臨床癥狀、實驗室指標變化及不良反應情況，并進行分析對比。 結果 兩組患者治療前、治療后的各項臨床癥狀及實驗室指標均有明顯改善，差異有統計學意義（P均<0.05）；初治組在第4、8、12周的血沉、DAS28評分顯著低于轉換組，差異有統計學意義（P均<0.05）；初治組在第8、12周的CRP顯著低于轉換組，差異有統計學意義（P均<0.05）；初治組患者第12周的疼痛評分顯著低于轉換組，差異有統計學意義（t=2.11，P<0.05）。 結論 托珠單抗能有效改善對腫瘤壞死因子-α拮抗劑反應不佳的和未曾使用過生物制劑患者的病情，但對后者的治療效果更好。

[關鍵詞] 類風濕關節炎；托珠單抗；腫瘤壞死因子；白介素-6

[中圖分類號] R725.9 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）08-0098-04

[Abstract] Objective To evaluate the effects of tocilizumab between patients with rheumatoid arthritis who switched from tumor necrosis factor-α inhibitors and those who were biologics-naive. Methods Totally 40 patients with rheumatoid arthritis from October 2014 to June 2016 were divided into switched group（20 cases）， naive group （20 cases）. The drugs were administered by infusion along with stable dose of methotrexate. Clinical variables， disease activity and adverse effects were evaluated at the baseline，4 weeks，8 weeks and 12 weeks after the treatment. Results There were significant statistical differences in the changes of clinical variables between pretherapy and post-treatment（all P<0.05）. The naive group was more efficient in lowering the erythrocyte sedimentation rate， disease activity score 28（DAS28）at 4 weeks， 8 weeks and 12 weeks（all P<0.05）. The naive group was more efficient in lowering the CRP level at 8 weeks and 12 weeks（all P<0.05）. The naive group was more efficient in lowering the patients assessment of pain at 12 weeks（t=2.11， P<0.05）. Conclusion Tocilizumab is safe，clinically effective for patients with inadequate responses to anti-TNF therapy and for those who are biologics-nave， and it is more effective among the latter.

[Key words] Rheumatoid arthritis； Tocilizumab； Tumor necrosis factor； Interleukin-6

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以侵蝕性關節炎為主要表現的全身性自身免疫性疾病。許多炎癥因子參與了類風濕關節炎的發病機制[1]。現已知道腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白介素-6（interleukin-6，IL-6）在疾病的發生過程中扮演著重要的角色，以它們為靶目標的治療是目前新型的一種治療方式。目前大約有29%～54%的類風濕關節炎患者對腫瘤壞死因子抑制劑治療效果欠佳[2-4]，針對這一部分患者需要有新的治療方案。托珠單抗是針對白介素-6受體的人源化單克隆抗體于2013年11月在國內上市，目前被認為治療類風濕關節炎是有效和安全的[5，6]。

目前認為對腫瘤壞死因子抑制劑治療效果欠佳的患者，轉換到使用托珠單抗藥物治療，也能明顯改善患者的病情并具有較高的安全性[7]。但目前國內對初次使用托珠單抗治療和轉換過來的患者治療療效對比的文章較少有報道。故本研究通過這一角度的對比使我們進一步了解托珠單抗的作用特點。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年10月～2016年6月在溫州醫科大學附屬第一醫院確診的高度活動的類風濕關節炎患者40例，其中有20例曾經使用過腫瘤壞死因子-α拮抗劑，且療效不佳。所納入的病例均符合美國風濕病學會1987年RA分類標準[8]，且具有不良預后因素、疾病活動度評分（disease activity score，DAS28）均屬于高度活動（DAS28≥5.1）。不良預后因素指標為：①基線期存在骨侵蝕；②類風濕因子或抗CCP抗體陽性；③功能受限；④關節外表現。排除標準：①有嚴重的心、肝、腎等重要臟器病變者；②有胃腸道出血及十二指腸潰瘍疾病者；③孕婦及哺乳期患者；④結核、乙型病毒性肝炎及其他嚴重感染、腫瘤、神經系統的脫髓鞘病變；⑤過敏體質的患者。

所有患者分為初治組（20例）、轉換組（20例）。初治組男3例，女17例，年齡26～66歲，平均（49.70±14.34）歲；轉換組男1例，女19例，年齡22～65歲，平均（47.35±11.68）歲。托珠單抗轉換組20例患者，入組前其中使用益賽普11例，類克7例，修美樂2例。兩組患者在年齡、性別、病程、治療前各項臨床及實驗室指標、類風濕關節炎疾病活動度評分（DAS28）等基線資料上差異無統計學意義（P均>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均接受托珠單抗治療，托珠單抗（商品名為雅美羅，上海羅氏制藥有限公司，每支 80 mg，批準文號S20130022）8 mg/（kg·次），每4周1次，靜脈滴注。兩組同時予以甲氨蝶呤片（上海信誼藥廠有限公司生產，規格：2.5 mg/片，國藥準字H31020644）口服治療，10 mg，每周1次。所有患者允許同時使用一種非甾體抗炎藥，并輔以補充葉酸、護胃等對癥治療。

1.3 觀察指標

定期隨訪，以首次給藥后的第4、8、12周給藥時間點作為各項觀察指標的判定點。觀察指標主要包括（1）臨床和實驗室指標：關節壓痛數及關節腫脹數（采用簡化的28個關節）、晨僵時間（分鐘）、血沉、C反應蛋白。（2）各項評分指標：休息痛（視模擬標尺法，VAS評分）、醫生和患者對疾病活動總體評價（VAS評分）、健康評估問卷（health assessment questionnaire，HAQ：參照斯坦福大學Bruce教授[9]制定的HAQ要求的內容于治療前后逐一填表評估獲得）、疾病活動性評分（DAS28評分以28個關節計分，參照Prevoo[10]和Smolen[11]的研究。DAS28≥5.1表示疾病重度活動；3.2≤DAS28<5.1表示中度活動；DAS28<3.2表示疾病輕度活動；DAS28<2.6表示疾病緩解）。

1.4安全性評價

觀察患者用藥過程中及用藥后反應并定期檢查血常規、尿常規、便常規、肝腎功能、心電圖、胸片和血壓等指標以觀察不良反應及其病情轉歸情況。

1.5統計學方法

應用SPSS 23.0統計軟件進行統計學處理，數據經正態分布檢驗后，符合正態分布的計量資料用均數±標準差（x±s）表示，同組樣本處理前后不同時間點比較采用配對t檢驗；兩組間資料的比較采用兩獨立樣本t檢驗。對不符合正態分布的計量資料用中位數（P25，P75）表示，采用兩樣本比較的Mann-Whitney U檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組患者治療前后臨床和實驗室指標比較

兩組患者在使用托珠單抗的第4、8、12周時，血沉、C反應蛋白、關節腫脹及壓痛數、晨僵時間較基線時改善明顯，差異具有統計學意義（P均<0.05）。初治組在第4、8、12周時的血沉顯著低于轉換組（Z值分別=-2.69、-3.55、-3.11），差異具有統計學意義（P均<0.05）。初治組在第8、12周時的CRP顯著低于轉換組（Z值分別=-2.55、-2.40），差異具有統計學意義（P均<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療前后各項評分比較

兩組患者在使用托珠單抗的第4、8、12周時，疼痛評分、患者及醫生疾病活動總體評分、HAQ評分及DAS28評分較基線時改善明顯，差異具有統計學意義（P均<0.05）。初治組在第4、8、12周時的DAS28評分顯著低于轉換組（t值分別=2.40、3.81、3.03），差異具有統計學意義（P均<0.05）。初治組在第12周時的患者疼痛評分顯著低于轉換組，差異有統計學意義（t=2.11，P<0.05）。見表2。

2.3不良反應

兩組患者均無嚴重藥物不良反應發生，兩組患者中各出現1例肝功能輕度異常，轉換組出現2例輕度的上呼吸道感染，主要表現為流涕和咽痛，上述不良反應經對癥處理后好轉，未影響繼續使用托珠單抗治療。

3 討論

類風濕關節炎是一個比較常見的疾病，我國的流行病學調查資料顯示發病率為0.3%左右。類風濕關節炎具有高度的致殘性，目前對類風濕關節炎的治療目標不僅是緩解癥狀和體征，更加注重的是延緩或阻止關節結構的破壞進展，以保持正常的關節功能[12]。聯合改善病情抗風濕藥（DMARDS）治療和使用腫瘤壞死因子抑制劑治療是目前臨床工作過程中較常用的治療方案，可以延緩關節組織的破壞、減少病情反復發作，但事實在工作過程中存在一部分病人對DMARDS和腫瘤壞死因子抑制劑反應欠佳的病人，少部分患者可能對其無應答。

雖然目前類風濕關節炎的發病機制尚不完全清楚，但白介素-6在疾病的進展過程中有著重要的地位[1]，白介素-6是一種重要的促炎因子，可由單核細胞、內皮細胞、間充質細胞等多種細胞產生。在類風濕關節炎患者的血液及關節滑液中高度表達，其在類風濕關節炎的免疫系統活化、關節和軟骨破壞及全身癥狀中發揮重要的作用[13，14]。托珠單抗為重組人源化抗人白介素-6受體單克隆抗體，特異性地結合可溶性及膜性白介素-6受體結合阻斷信號轉導，從而抑制白介素-6受體活性，達到治療類風濕關節炎的目的[15]。

目前有觀點認為托珠單抗聯合甲氨蝶呤治療在療效方面可能更優于托珠單抗單用藥物治療[16]，但也存在不同的觀點[17，18]，本研究還是給予了聯合治療。通過本研究可以發現托珠單抗聯合甲氨蝶呤可以明顯改善高度活動的類風濕關節炎患者，也能明顯改善那些對腫瘤腫瘤壞死因子抑制劑治療效果欠佳的患者。但兩組之間在同一時間點，托珠單抗在降低初治患者的血沉、CRP和疾病活動評分方面，都優于轉換組患者；在12周的時候，托珠單抗能更明顯的改善初治患者的疼痛癥狀，這些優點與國際上的一些文獻報道有一定的共同點[7，19，20]。白介素-6參與了肝臟急性期蛋白的合成和造血前體細胞的增值和分化[21]，故托珠單抗能明顯降低炎癥指標如血沉、CRP等。2016年EULAR推薦：生物DMARDS應與一種傳統DMARDS聯合使用，對于無法使用傳統DMARDS作為聯合用藥的患者，托珠單抗可以優先選擇；如果一種腫瘤壞死因子抑制劑治療失敗，可考慮選用其他機制的腫瘤壞死因子抑制劑。本研究提示如果腫瘤壞死因子抑制劑治療失敗，可以優先考慮托珠單抗治療。

感染是生物制劑治療類風濕關節炎重點關注的問題。本研究過程，觀察到的不良反應以上呼吸道感染和輕度的肝損害為主，多為輕中度的，均在對癥處理后逐漸恢復，無嚴重不良反應，與國外報道結果一致[22]。

綜上所述，托珠單抗聯合甲氨蝶呤治療能更快的降低患者的炎癥指標和改善患者的病情，且安全性高。托珠單抗在臨床工作過程中，可作為改善病情抗風濕藥和腫瘤壞死因子抑制劑治療效果不佳的類風濕關節炎患者的另一個有效治療選擇。

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