MicroRNA與腫瘤鉑類耐藥的研究

魏小麗，顧康生，高夢如

(安徽醫科大學第一附屬醫院腫瘤內科，安徽 合肥 230032)

◇講座與綜述◇

MicroRNA與腫瘤鉑類耐藥的研究

魏小麗，顧康生，高夢如

(安徽醫科大學第一附屬醫院腫瘤內科，安徽 合肥 230032)

化療是目前臨床上治療惡性腫瘤主要手段之一，鉑類藥物是臨床上最常用的周期非特異性抗腫瘤藥物，在臨床治療實體腫瘤中顯示了良好的療效，然而鉑類抗腫瘤藥物結構上的相似性使得耐藥性或交叉耐藥性成為限制該類藥物臨床應用的主要障礙之一。microRNA是近年來的研究熱點之一。miRNA在生物學中起著重要的作用，包括細胞增殖、分化、凋亡、應激耐受及生理新陳代謝。microRNA對靶基因的調控與腫瘤耐藥關系密切。該文主要就microRNA 在腫瘤鉑類耐藥中作用的研究進行了綜述。

MicroRNA；抗腫瘤；腫瘤耐藥；MDR；靶點；基因調控

1 microRNA

MicroRNAs(miRNAs)是一種大小約為21-25個堿基的非編碼單鏈小分子RNA[1]，是由具有發夾結構的約70-90個堿基大小的單鏈RNA前體(pre-miRNA)經過Dicer酶加工后生成，屬于非編碼RNA(non-protein-coding RNAs, ncRNAs)的一種。

miRNA在生物學中起著重要的作用,包括細胞增殖、分化、凋亡、應激耐受及生理新陳代謝[2-3]。實驗及臨床研究表明,miRNA與腫瘤的發生和發展進程密切相關，miRNA的異常表達與腫瘤的分期、進展及代謝有關[4]。miRNAs可以起到腫瘤抑制基因或者癌基因的功能。一些miRNA在腫瘤細胞中表達降低，提示它們可能作為抑癌基因，這些miRNA包括let-7、miR-15、miR-16、miR-17-5p、miR-29、miR-34、miR-124a、miR-127、miR-143、miR-145、miR-181等。其他的一些miRNA在腫瘤細胞中表達增加，提示它們具有致癌活性。已知的致癌活性miRNA包括miR-21、miR-155、miR-221、miR-222 和miR-17-92 等。miR-21 被認為是經典的癌基因miRNA。miRNA不僅與腫瘤發生、轉移有關，而且與腫瘤耐藥關系密切。miRNA涉及到耐藥機制尚不完全清楚，大致可分為：① 干擾轉運蛋白；② 藥物在細胞內降解、失活；③ miRNA影響基因修飾；④ miRNA協助DNA損傷修復；⑤ 藥物被運輸到細胞外。如ABC轉運蛋白、P-糖蛋白，這些蛋白利用ATP水解的能量將細胞內藥物泵出細胞外，從而降低細胞內藥物的濃度，使細胞產生耐藥性。miRNA能與ABC轉運蛋白mRNA 3’端UTP結合，使mRNA降解或抑制其翻譯，導致目標蛋白的表達受到抑制，從而增加腫瘤細胞的藥物敏感性，逆轉由ABC轉運蛋白過表達引起的腫瘤多藥耐藥[5]。正常情況下，miRNA及靶蛋白的水平維持正常狀態；miRNA的基因發生突變時無法與靶mRNA正常配對，靶蛋白高水平表達；miRNA過表達時靶基因低表達。如果此靶蛋白參與細胞對藥物的反應，如藥物轉運體、藥物靶點、細胞凋亡及修復等相關蛋白，則導致藥物敏感度的改變。

2 鉑類藥物

1967年，美國密執安州大學生物物理系Rosenberg等[6]在一次偶然的實驗中發現順鉑具有強烈的抑制腫瘤細胞生長活性。自此，鉑類金屬抗腫瘤藥物的應用和研究得到了迅速的發展。目前，鉑類藥物 (順鉑、卡鉑、奧沙利鉑)是臨床上最常用的周期非特異性抗腫瘤藥物，其作用的主要靶點為DNA。鉑類藥物進入細胞，與腫瘤細胞內DNA結合,經歷4 個過程:① 跨膜運轉進入細胞；② 在細胞內發生離解反應生成水合配離子；③ 向DNA 遷移；④ 與DNA 配位，形成Pt-DNA加合物,導致DNA結構改變, DNA復制、轉錄障礙，造成腫瘤細胞死亡。鉑類化療藥物在臨床治療非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)、卵巢癌、胃癌、前列腺癌、睪丸癌等實體腫瘤中顯示了良好的療效。順鉑聯合紫杉醇一直是治療進展期和復發的宮頸癌的一線化療方案；奧沙利鉑是第一個顯現對結腸癌有效的鉑類藥物，其聯合氟尿嘧啶和亞葉酸(FOLFOX方案)是治療結腸癌的常用方案。

腫瘤的耐藥性是影響化療療效和腫瘤根治的主要原因。腫瘤耐藥分為原藥耐藥(primary drug resistance,PDR)和多藥耐藥(multidrug resistance,MDR)，原藥耐藥為腫瘤細胞對已使用過的藥物產生了耐藥作用；而多藥耐藥是指腫瘤細胞在對一種化療藥物產生耐藥后，出現對其他不同作用機制的藥物也產生耐藥。多藥耐藥已經出現在多種惡性腫瘤疾病中，如卵巢癌、胃癌、肺癌等等。鉑類抗腫瘤藥物結構上的相似性使得耐藥性或交叉耐藥性成為限制該類藥物臨床應用的主要障礙之一。鉑類藥物耐藥機制主要包括：DNA修復能力增強、藥物解毒增加、減少藥物攝取積聚、機體對鉑類-DNA絡合物的耐受性提高等，涉及多種基因、蛋白和信號轉導通路。近年來，人們對腫瘤耐藥和miRNA研究的不斷深入, 發現某些miRNA表達與腫瘤對鉑類藥物的敏感性密切相關，如miRNA-26a表達的下降能夠引起非小細胞肺癌對順鉑的耐藥[7]。并且，miRNA還可以作為潛在的生物標記用來預測以鉑為基礎的抗腫瘤藥物的臨床療效[8]。

3 miRNA與腫瘤鉑類耐藥

鉑類藥物現已被廣泛應用在抗腫瘤臨床治療中，隨之而來的鉑類耐藥卻成為影響其療效的最大因素之一。近來研究發現，miRNA在改變和逆轉腫瘤細胞對鉑類耐藥中占據著重要角色(Tab 1)。miRNA通過其靶基因在腫瘤的鉑類耐藥中發揮作用，可能涉及的機制：① miRNA可以調節一系列抗凋亡基因、抑癌基因的表達。Bcl-2和NF-κB是目前公認的抗凋亡基因，有研究發現miR-152可能通過降低Bcl-2和NF-κB的表達，增加肺癌細胞株A549/DDP細胞對順鉑藥物的敏感性[9]。上調A549/DDP細胞中miRNA-152后，細胞的增殖抑制率和凋亡率明顯高于未被上調miRNA-152的A549/DDP細胞，并且轉染miRNA-152可明顯降低A549/DDP細胞中的Bcl-2及NF-κB的表達。PTEN是具有磷酸酶活性的抑癌基因,其低表達或缺失與腫瘤的進展及不良預后密切相關。通過基因芯片分析，miR-181a被證明是肺腺癌A549細胞系上皮間質轉化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)新的調節器。通過研究證實[10]，它能夠靶向PTEN啟動子，調節PTEN的表達。相比較敏感細胞，耐順鉑、紫杉醇A549細胞中miR-181a過表達，PTEN表達減少，腫瘤細胞獲得轉移以及EMT表型。應用類似物和抑制劑使得miR-181a在耐藥A549細胞中呈現差異性表達，來影響腫瘤轉移、侵襲、形態及相關PTEN基因表達。PTEN被證明是miR-181a直接靶點。這些發現表明，在耐藥肺腺癌中miR-181a是通過靶向PTEN來調節間質上皮轉化的。并且miR-214已被證明在某些類型的卵巢癌耐藥細胞中，主要通過PTEN/PI3K/Akt通路發揮重要作用[11]。② miRNA干擾DNA化學修飾相關基因。DNMT1(DNA甲基轉移酶1)基因在多種腫瘤細胞中的表達量明顯高于正常的成人細胞，因此DNMT1基因的高表達可能與腫瘤的發生有密切的關系。Xiang等[12]實驗發現，miR-152和miR-185通過直接靶向DNMT1基因，介導卵巢癌細胞對順鉑藥物的敏感性的增加。相比于對順鉑敏感的卵巢癌細胞株SKOV3和A2780，miR-152和miR-185在對順鉑耐藥的卵巢癌細胞株SKOV3/ DDP和A2780/DDP中是下調的，而DNMTs在耐藥株中是明顯上調。并且DNMTs抑制劑可以提高卵巢癌耐藥細胞株對DDP的敏感性。上調miR-152和miR-185后，DNMT1表達下降，細胞的增殖受到抑制，細胞凋亡得到促進，癌細胞對順鉑的敏感性明顯增加。③ miRNA影響DNA損傷修復能力。鉑類藥物進入細胞后，與腫瘤細胞內DNA雙鏈交聯，導致DNA結構改變，DNA損傷。細胞DNA損傷,一方面激活細胞的凋亡反應；另一方面DNA損傷反應也被激活,病變的細胞得以修復，促進耐藥。因此,DNA修復是影響癌癥治療一個至關重要的因素。miRNA可以影響DNA損傷修復能力，如miR-138、miR-24通過直接靶向H2AX來調節細胞的DNA損傷修復能力[13]。在以前的研究中，miR-638被證實通過靶向多種基因(如PLD1、CDK2、p53、PTEN、BRCA1、SOX2、Sp2、TSPAN1)來調節細胞進程，包括細胞增殖、細胞周期停滯、凋亡、分化、DNA修復和腫瘤的發生。He等[14]發現，miR-638通過靶向SMC1A來抑制DNA損傷修復，增加細胞對順鉑敏感性。SMC1A是調節G1/S節點(控制真核細胞是否從G1期通過并進入S期)的ATM-NBS1-BRCA1通路的下游效應器。ATM和ATR可以依賴BACA1和NBS1的磷酸化而將SMC1A磷酸化。SMC1A是miR-638的一個新的靶點。SMC1A可減少染色體破壞、增加細胞的生存。轉染miR-638入K562和U20S細胞株中，能夠明顯增加未修復的DNA損傷和對順鉑的敏感性，下調miR-638能減弱未修復的DNA損傷和對順鉑的敏感性，表明miR-638與細胞的DNA修復能力呈負相關，與細胞對順鉑的敏感性呈正相關。而恢復K562和U2OS細胞中的SMC1A，miR-638對DNA修復能力的負調控卻受阻。miR-638還可以靶向其他基因，如BRCA1和p53，來影響腫瘤的發生和DNA損傷反應[15-16]。此外，miR-302b也被證實通過調節ATM(一種重要的絲氨酸/蘇氨酸激酶，可將DNA損傷信號轉換到DNA損傷反應的下游效應器)增強了乳腺癌細胞對順鉑的敏感性[17]。所以，miRNAs是調節DNA損傷反應重要的內源性基因，可能作為癌癥化療的增敏劑，增加化療療效，提高病人從癌癥中恢復的機會。④ miRNA可以調節一系列耐藥相關基因。多藥耐藥基因1(multidrug resistance gene 1，MDR1)、多藥耐藥相關蛋白(multidrug resistance-related proteins，MRP)，參與了多種腫瘤的鉑類耐藥。miRNAs通過靶向這些基因來逆轉腫瘤鉑類耐藥。Pogribny等[18]提出，miR-345和miR-7可能靶向人類MRP1(Abcc1)基因的3′-UTR。并且,在乳腺癌MCF-7/CDDP細胞中，MRP2也是miR-489靶點。miR-345、miR-7、miR-489通過抑制MRP1和MRP2來抑制順鉑耐藥進程。研究表明[19],非小細胞肺癌中miR-196a的表達與順鉑耐藥有關，在耐藥A549/DDP細胞中，miR-196a的表達要明顯高于A549細胞。將含siRNA-196a慢病毒轉染A549/DDP細胞，降低miR-196a的表達， 發現MDR1和MRP1的表達也明顯下降，細胞對順鉑的敏感性增強了。由此表明，抑制miRNA-196a可能逆轉A549/DDP細胞的順鉑耐藥。此外，miR-298也可以抑制MDR-1的表達，進而減少P-糖蛋白的表達，起到緩解乳腺癌細胞耐藥的作用，而miR-27a能激活MDR-1,引起腫瘤細胞耐藥。⑤ miRNA影響ABC轉運蛋白家族。ABC轉運蛋白是一類利用ATP水解能量，逆濃度方向將一系列化合物轉運通過膜結構的膜蛋白。P-糖蛋白(P-gp)、乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)等ABC 轉運蛋白具有轉運抗癌藥物的能力，因此對化療的有效性有負面的影響。miRNA通過干擾ABC轉運蛋白家族能夠改變腫瘤鉑類耐藥性。Shang等[20]研究發現，在監管胃癌耐藥的11種miRNA中，miR-508-5p最能夠有效地逆轉多藥耐藥，miR-508-5p的過表達能夠逆轉腫瘤細胞在體內和體外對多種化療藥物(順鉑、5-氟尿嘧啶、長春新堿、阿霉素)的耐藥。miR-508-5p能直接靶向ABCB1和鋅帶蛋白(ZNRD1)的3′-UTR端，在mRNA以及蛋白水平抑制它們的表達，同時抑制ZNRD1導致ABCB1的下降，這表明在胃癌的多藥耐藥中miR-508-5p/ZNRD1/ABCB1 監管循環可能發揮著重要角色。ABCB1和其它MDR相關的ABC轉移蛋白家族(如ABCC5和ABCG1)也是miR-129-5p的靶點[21]。在胃癌鉑類耐藥細胞株中,甲基化miR-129-5pCpG 島通過靶向ABC轉運蛋白家族來調節多藥耐藥。相比較于原發性腫瘤，在復發和轉移的結腸癌中[22]，miR-200c呈現低表達，而JNK2高表達，這與miR-200c靶向JNK2基因3′-UTR端過程一致。并且，miR-200c的表達與ABCB1/P-gp的表達呈負相關。進一步研究分析，在體內和體外，過表達的miR-200c通過下調ABCB1/P-gp或部分通過抑制JNK通路來抑制腫瘤的多藥耐藥和轉移，這為逆轉結腸癌的多藥耐藥提供一種新的機制可能。miR-200c過表達能降低p-JNK、p-c-Jun、P-gp、MMP-2/-9(JNK信號通路的下游因子)的水平，從而增強腫瘤對鉑類等化療藥物的敏感性，使得細胞的凋亡增強，侵襲和轉移減弱。這在原位MDR大腸癌小鼠模型中也有體現,超表達miR-200c有效抑制腫瘤生長和轉移。⑥ miRNA參與一些信號通路。生長因子受體介導的Ras-MAPK信號轉導通路與細胞增殖、分化密切相關。腫瘤發生與調控細胞增殖的信號發生異常有關。Van Jaarsveld等[23]研究了卵巢癌對順鉑反應相關的miRNAs，比較順鉑敏感和順鉑耐藥2種細胞系，證實miR-634是負性調控CCND1 和Ras-MAPK通路(GRB2、ERK2、RSK1、RSK2)的關鍵者。Ras-MAPK通路的抑制能夠使得順鉑敏感性增加，表明miR-634恢復耐藥卵巢癌細胞的敏感性是通過這一通路。Janus蛋白酪氨酸激酶(Janus protein tyrosine kinase, JAK)信號轉導和轉錄活化因子(signal transducer and activator of transcription, STAT)是一條極其迅速地從細胞外到細胞核的信號轉導通路。STAT在多種人類惡性腫瘤組織及細胞系中存在高表達，而在正常組織中卻很少或沒有STAT的活化。O′Brein等[24]研究了作為三陰性乳腺癌生物標記和前瞻性治療劑miR-134的潛在診斷相關性。功能實驗表明，STAT5B控制熱休克蛋白90(Hsp90)，miR-134控制STAT5B。Hs578Ts(i)8細胞是直接轉染更具侵入性的等基因亞克隆三陰性乳腺癌細胞系Hs578T而成，其miR-134能降低STAT5B、Hsp90和Bcl-2 水平，從而最終降低細胞增殖、遷移、侵襲，增強順鉑介導的細胞凋亡。

Tab 1 miRNAs involved in platinum resistance

4 小結與展望

化療是目前臨床治療惡性腫瘤主要手段之一,化療藥物有效延長了惡性腫瘤病人的生存期。然而，腫瘤細胞群體具有內在的、高度有序發展的抗藥能力，無論是細胞毒類藥物還是靶向藥物，均未能克服耐藥問題。腫瘤的耐藥性已經成為化療療效和腫瘤根治的主要障礙。“miRNA的藥物基因組學”概念指出[32]，通過分析miRNA及miRNA的突變如何干擾miRNA的正常功能進而改變患者藥物敏感程度，最終目標是通過分析患者的miRNA及miRNA特征譜，再結合其他分子標志，可以預測患者對某種藥物的反應程度，從而因人而異地給予最有效的化學治療。通過研究miRNA調控腫瘤細胞耐藥性，探索miRNA在人類腫瘤治療中的潛能具有現實意義。同時，通過測定腫瘤組織和血清中存在不同于正常機體的特征性miRNA表達譜，通過分析miRNAs的表達變化可能成為惡性腫瘤早期診斷、靶向治療及預后的重要手段。目前，miRNA在腫瘤耐藥性中的研究尚處于起步階段，許多具體作用機制還需深入的研究證實，相信隨著對miRNA 研究的進一步深入，將為腫瘤的臨床治療提供新的策略和方案。

(致謝：本綜述基金課題及所涉及的實驗在安徽醫科大學公共衛生學院分子生物學實驗室及安徽醫科大學第一附屬醫院中心實驗室完成。)

[1] Guttman M,Rinn J L.Modular regulatory principles of large non-coding RNAs[J].Nature,2012,482(7385):339-46.

[2] 馬 婧，凌 霜，黨延啟，等.非編碼RNA在血管損傷、重塑和老化中的作用[J].中國藥理學通報，2016,32(1)：14-8.

[2] Ma J,Lin S,Dang Y Q,et al. Non-coding RNA in the role of vascular injury, reshape and aging[J].ChinPharmacolBull, 2016,32(1)：14-8.

[3] 毛玉娣,丁西平，王 華. 微小RNA與胃癌關系的研究進展[J]. 中國藥理學通報，2016,32(6)：756-70.

[3] Mao Y D,Ding X P,Wang H. The research of relationship between miRNA with gastric cancer[J].ChinPharmacolBull, 2016,32(6)：756-70.

[4] Iorio M V,Croce C M.MicroRNAs in cancer: small molecules with a huge impact[J].JClinOncol，2009,27(34):5848-56.

[5] Haenisch S,Werk A N,Cascorbi I.MicroRNAs and their relevance to ABC transporters[J].BrJClinPharmacol,2014,77(4):587-96.

[6] Rosenberg B,Van Camp L，Trosko J E，et al.Platinumcompounds:a new class of potent antitumour agents[J].Nature,1969,222(5191):385.

[7] Yang Y, Zhang P, Zhao Y, et al. Decreased microRNA-26a expression causes cisplatin resistance in human non-small cell lung cancer[J].CancerBiolTher,2016,17(5):515-25.

[8] Zhao J,Fu W,Liao H,et al.The regulatory and predictive functions ofmiR-17 and miR-92 families on cisplatin resistance of non-small cell lung cancer[J].BMCCancer,2015,15:731.

[9] 郭 迪，李宏云，楊 華.miRNA-152表達與NSCLC順鉑耐藥的關系及其機制研究[J].重慶醫學，2016,45(10):1297-302.

[9] Guo D,Li H Y,Yang H. The relationship of miRNA-152 expression and NSCLC cisplatin resistance and the research of mechanism[J].ChongqingMed,2016,45(10):1297-302.

[10]Li H,Zhang P,Sun X,et al.MicroRNA-181a regulates epithelial-mesenchymal transition by targeting PTEN in drug resistant lung adenocarcinoma cells[J].IntJOncol,2015,47(4):1379-92.

[11]Yang H, Kong W, He L, et al. MicroRNA expression profiling in human ovarian cancer: miR-214 induces cell survival and cisplatin resistance by targeting PTEN[J].CancerRes, 2008,68(2):425-33.

[12]Xiang Y,Ma N,Wang D,et al.MiR-152 and miR-185 co-contribute to ovarian cancer cells cisplatin sensitivity by targeting DNMT1 directly: a novel epigenetic therapy independent of decitabine[J].Oncogene,2014,33(3):378-86.

[13]Yang H,Luo J,Liu Z,et al.MicroRNA-138 regulates DNA damage response in small cell lung cancer cells by directly targeting H2AX[J].CancerInvest,2015,33(4):126-36.

[14]He M,Lin Y,Tang Y,et al.MiR-638 suppresses DNA damage repair by targeting SMC1A expression in terminally differentiated cells[J].Aging(AlbanyNY),2016,8(7):1442-56.

[15]Li D,Wang Q,Liu C,et al. Aberrant expression of miR-638 contributes to benzo(a)pyrene-induced human cell transformation[J].ToxicolSci,2012,125(2):382-91.

[16]Tay Y,Tan S M,Karreth F A,et al.Characterization of dual PTEN and p53-targeting microRNAs identifies microRNA-638/Dnm2 as a two-hit oncogenic locus[J].CellRep,2014,8(3):714-22.

[17]Cataldo A,Cheung D G,Balsari A,et al.MiR-302b enhances breast cancer cell sensitivity to cisplatinby regulating E2F1 and the cellular DNA damage response[J].Oncotarget,2015,7(1):786-97.

[18]Pogribny I P,Filkowski J N,Tryndyak V P,et al.Alterations of microRNAs and their targets are associated with acquired resistance of MCF-7 breast cancer cells to cisplatin[J].IntJCancer,2010,127(8):1785-94.

[19]Li J H,Luo N,Zhong M Z,et al.Inhibition of microRNA-196a might reverse cisplatin resistance of A549/DDP non-small-cell lung cancer cell line[J].TumourBiol,2016,37(2):2387-94.

[20]Shang Y,Zhang Z,Liu Z,et al.MiR-508-5p regulates multidrug resistance of gastric cancer by targeting ABCB1 and ZNRD1[J].Oncogene,2014,33(25):3267-76.

[21]Wu Q,Yang Z,Xia Z,et al.Methylation of miR-129-5pCpG island modulates multi-drug resistance in gastric cancer by targeting ABC transporters[J].Oncotarget,2014,5(22):11552-63.

[22]Sui H,Cai G X,Pan S F,et al.MiR200c attenuates P-gp-mediated MDR and metastasis by targeting JNK2/c-Jun signaling pathway in colorectal cancer[J].MolCancerTher,2014，13(12):3137-51.

[23]Van Jaarsveld M T,Van Kuijk P F,Boersma A W,et al.MiR-634 restores drug sensitivity in resistant ovarian cancer cells by targeting the Ras-MAPK pathway[J].MolCancer,2015,14:196.

[24]O′Brien K, Lowry M C, Corcoran C, et al. MiR-134 in extracellular vesicles reduces triple-negative breast cancer aggression and increases drug sensitivity[J].Oncotarget,2015,6(32):32774-89.

[25]Zong C, Wang J, Shi T M. MicroRNA 130b enhances drug resistance in human ovarian cancer cells[J].TumourBiol,2014,35(12):12151-6.

[26]Wang L L,Zhang X H,Zhang X,et al.MiR-30a increases cisplatin sensitivity of gastric cancer cells through suppressing epithelial-to-mesenchymal transition(EMT)[J].EurRevMedPharmacolSci,2016,20(9):1733-9.

[27]Zhang J,Liu L,Sun Y,et al.MicroRNA-520g promotes epithelial ovarian cancer progression and chemoresistance via DAPK2 repression[J].Oncotarget,2016,7(18):26516-34.

[28]Yang Z,Fang S,Di Y,et al.Modulation of NF-κB/miR-21/PTEN pathway sensitizes non-small cell lung cancer to cisplatin[J].PLoSOne,2015,10(3):e0121547.

[29]Echevarría-Vargas I M,Valiyeva F,Vivas-Mejía P E.Upregulation of miR-21 in cisplatin resistant ovarian cancer via JNK-1/c-Jun pathway[J].PLoSOne,2014,9(5):e97094.

[30]Chaluvally-Raghavan P,Zhang F,Pradeep S,et al.Copy number gain of hsa-miR-569 at 3q26.2 leads to loss of TP53INP1 and aggressiveness of epithelial cancers[J].CancerCell,2014,26(6):863-79.

[31]Bozok ?etintaV,Tetik Vardarlü A,Düzgün Z,et al.MiR-15a enhances the anticancer effects of cisplatin in the resistant non-small cell lung cancer cells[J].TumourBiol,2016,37(2):1739-51.

[32]Salter K H, Acharya C R, Walters K S, et al. Pharmacogenomics of chemotherapeutic response in patients with breast cancer[J].PLoSOne, 2008,3(4): e1908.

Research of microRNAs and tumor platinum-resistance

WEI Xiao-li,GU Kang-sheng,GAO Meng-ru
(DeptofOncology,theFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230032,China)

Chemotherapy is one of the primary treatment for malignant tumors. Platinum drugs as the most commonly used cycle non-specific clinical antitumor drugs show good curative effect in the clinical treatment of solid tumors,however，resistance or cross-resistance of the platinum analogous has become one of the main obstacles for platinum and its analogous，which limits their clinical applications. miRNAs play an important role in biology, including cell proliferation, differentiation, apoptosis, stress tolerance, and physiological metabolism. There is a close relationship between miRNAs target gene regulation and tumor drug-resistance.This article is mainly about the role of miRNAs in tumor of platinum resistance.

microRNA; antitumor; chemo-resistance; MDR; targets; gene regulation

2016-12-20,

2017-01-25

安徽省對外科技合作計劃項目(No 1604b0602027)

魏小麗(1989-)，女，碩士生,研究方向：胃癌、惡性淋巴瘤，E-mail：745501091@qq.com; 顧康生(1963-)，男，博士，教授，主任醫師，博士生導師，研究方向：胃癌、惡性淋巴瘤，通訊作者，E-mail：13805692145@163.com

時間：2017-4-24 11:19

http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20170424.1119.002.html

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.05.001

A

1001-1978(2017)05-0593-05

R-05；R342.2；R730.5；R979.1