阿爾茨海默癥炎癥反應及中藥干預研究進展

梁躍霞，曹國瓊，張文生

(1.北京師范大學中藥資源保護與利用北京市重點實驗室，北京 100088；2.教育部天然藥物工程研究中心，北京 100088；3.北京師范大學資源學院，北京 100875)

阿爾茨海默癥炎癥反應及中藥干預研究進展

梁躍霞1，2，3，曹國瓊1，2，3，張文生1，2，3

(1.北京師范大學中藥資源保護與利用北京市重點實驗室，北京 100088；2.教育部天然藥物工程研究中心，北京 100088；3.北京師范大學資源學院，北京 100875)

炎癥反應貫穿于阿爾茨海默癥病理過程。以Aβ為核心的老年斑周圍聚集著大量激活態小膠質細胞。Aβ通過小膠質細胞的Aβ受體產生NO、ROS及促炎細胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6等神經毒性分子。該文對小膠質細胞表達的Aβ受體引起慢性炎癥機制進行綜述，并對以這些Aβ受體為作用靶點的中藥有效成分做一總結。

阿爾茨海默癥；炎癥反應；小膠質細胞；Aβ受體；β淀粉樣蛋白；晚期糖基化終末產物受體

近年來，阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease,AD)已成為與年齡密切相關的神經退行性疾病之一。其主要病理特征是神經元外形成的β淀粉樣蛋白(amyloid beta protein,Aβ)聚集而成的老年斑，神經元內由微管相關蛋白tau過度磷酸化形成的神經纖維纏結及神經元的大量丟失[1]。1982年，荷蘭科學家Eikelenboom和Stam[2]在AD病人腦中首次發現Aβ斑塊周圍存在大量與炎癥相關蛋白，如補體蛋白、免疫球蛋白、急性期反應蛋白等，大家開始認識到炎癥反應在AD中扮演的重要角色。之后，McGeer等[3]在AD患者老年斑周圍發現大量激活態小膠質細胞，這些激活態小膠質細胞能夠釋放大量前炎癥因子，如白介素1β(interleukin-1β,IL-1β)、白介素6(interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子α(tumour necrosis factor α,TNF-α)等，進一步佐證炎癥反應在AD病理發展進程中的地位，其中小膠質細胞的激活起到重要作用。

1 小膠質細胞與AD

中樞神經系統由神經元及神經膠質細胞共同組成，而神經膠質細胞包含小膠質細胞、星形膠質細胞及少突膠質細胞3種類型。其中，小膠質細胞是神經系統內常駐的免疫細胞，主管免疫監視。作為“疾病損傷感受器”，經由免疫監視、抗原遞呈，吞噬病原菌和有害物質，分泌產生免疫效應分子，保護神經組織免受侵襲。正常生理狀態下，處于靜息態，表現為胞體小而圓，突起呈現樹枝狀的“分支型”；病理狀態下，因受到疾病損傷如Aβ斑塊、凋亡神經元碎片、促炎細胞因子、補體分子、氧自由基(reactive oxygen species,ROS)及興奮性神經毒素等刺激，突起逐漸消失，處于活化態，呈“變形蟲型”，具有吞噬功能[4]。

在AD發病過程中，以Aβ為核心的老年斑周圍聚集著大量激活態小膠質細胞，這些激活態小膠質細胞會產生如NO、ROS、蛋白酶、黏附分子及促炎細胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6等神經毒性分子[5]。在AD患者神經退行性病變過程中，這些神經毒性分子過表達逐步加速神經系統的退化。10月齡Tg2576轉基因鼠海馬和皮層中，在Aβ斑塊周圍的小膠質細胞數量和體積都明顯增加，與附近區域相比，Aβ斑塊周圍的小膠質細胞數量增加了2～5倍[6]。Aβ能夠直接刺激小膠質細胞，致使其細胞形態由靜息態的“分支型”轉變為活化態的“變形蟲型”，并伴隨著細胞表面模式識別受體蛋白表達上調，產生很多炎癥相關因子和神經毒性分子，這些物質又誘導產生更多的活化態小膠質細胞，導致局部神經元損傷，并能促進Aβ的產生，形成惡性循環。

2 小膠質細胞受體與Aβ

研究表明[7]，小膠質細胞表達的一系列模式識別受體可被Aβ激活。目前，已發現的小膠質細胞表達的8種受體響應腦內Aβ，其中有4種受體與Aβ結合后激活小膠質細胞，引起下游炎癥信號級聯反應，產生神經毒性作用，稱其為“壞”受體，分別是晚期糖基化終末產物受體(advanced glycosylation end terminal receptor,RAGE)、Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)、核苷酸結合寡聚化區域樣受體(NOD-like receptor,NLRs)、孕激素膜受體(progesterone receptor membrane component,Sigma2/PGRMC1)[8]；另外有2種受體與Aβ結合后，通過內吞作用經由溶酶體降解或跨越血腦屏障(blood-brain barrier,BBB)轉胞吞作用，將腦內的Aβ轉運出來，從而減少腦內Aβ斑塊的沉積，稱為“好”受體，分別是N-甲酰基肽受體(formyl-peptide receptor,FPR1)和補體受體3型(complement receptor type 3,CR3/Mac1)；另外的2種受體，因與不同類型的Aβ結合或因受體本身亞型的不同而導致腦內Aβ的減少或引起神經毒性效應，稱其為“雙面”受體，分別為α-7-煙堿型乙酰膽堿受體(α7-nicotinic acetylcholine receptor,α7nAchR)和清道夫受體(scavenger receptors,SRs)。Tab 1中總結這4種“壞”受體及2種“雙面”受體引起的神經毒性效應情況。

2.1 RAGE與Aβ RAGE是細胞表面一種免疫球蛋白超家族受體，由胞外區、單次跨膜區和胞內區3部分組成，最早是從牛肺組織中分離出來的并識別晚期糖基化產物，也因此而命名為晚期糖基化終末產物受體。很多研究表明[13]，可溶性Aβ多肽、Aβ寡聚體都能與RAGE結合并激活膠質細胞，尤其是小膠質細胞。

Aβ與RAGE結合后進入胞內，激活NADPH氧化酶、MAPK、Rac等多條信號轉導通路[14]。一方面，引起核轉錄因子NF-κB和激活蛋白1(activator protein,AP-1)對靶基因的轉錄作用，包括血管細胞黏附分子1(vascular cell adhesion molecule 1,VCAM-1)、促炎細胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6及RAGE本身，而RAGE又是NF-κB反式激活的目標基因之一，使RAGE表達增加，促進Aβ與RAGE結合，這一炎癥惡性循環促使AD轉變為慢性炎癥性過程，加劇AD病情；另外一方面，激活NADPH氧化酶加劇活性氧的產生，ROS反過來又放大Aβ的生成，加劇炎癥反應。Ramasamy等[13]通過研究表明，阻止Aβ與RAGE蛋白的結合能夠減少小膠質細胞的激活，減少前炎癥因子的產生。

2.2 TLRs與Aβ TLRs家族是一類Ⅰ型膜內糖蛋白[5]，由3個區域組成：① 富含Lys的胞外區，用于識別配體如Aβ、熱休克蛋白、內毒素等，由19～25個“xLxxLxLxx”小肽序列串聯組成；② 跨膜域；③ 與IL-1受體同源的Toll/IL-1 受體(TIR)域。

目前，在小鼠體內，TLRs家族共發現有13種受體TLR1-13，其中在人體內TLR11～13這3種受體尚未發現，但TLR10在小鼠體內不發揮作用。TLRs家族可分為表達于細胞表面的受體TLR1、2、4～6、11和表達于胞內的受體TLR3、7～9兩大類。在TLRs家族中，主要是表達于小膠質細胞表面的TLR2,4識別寡聚化Aβ。Aβ通過小膠質細胞上的TLR4、白細胞分化抗原(cluster of differentiation antigen,CD14)和髓樣分化蛋白(myeloid differential protein,MD2)激活小膠質細胞，導致信號依賴性核轉錄因子的激活，最終導致下游炎癥效應基因的表達[15-16]。

Tab 1 The “bad” Aβ receptors of microglia

Walter等[17]分離出TLR4自發功能喪失的基因突變型小鼠的小膠質細胞進行培養，經由寡聚化Aβ刺激后，與對照鼠相比，炎癥因子TNF-α、IL-1β及NO合成明顯減少，表明TLR4介導Aβ誘導的小膠質細胞的炎癥反應。進一步實驗表明，帶有TLR4標簽表達人CD14蛋白的質粒和表達MD2蛋白的質粒共轉染人胚腎細胞HEK293，然后給予5、10、20 mg·L-1的寡聚化Aβ刺激，發現轉染了三分子受體復合體TLR4/CD14/MD2的HEK293細胞，炎癥因子IL-8表達水平隨著寡聚化Aβ的升高而升高，而只轉染帶有TLR4標簽表達人CD14蛋白質粒的HEK293細胞，炎癥因子IL-8表達水平非常低，并且與寡聚化Aβ的量無關，這表明Aβ通過小膠質細胞上的TLR4/CD14/MD2復合物受體激活小膠質細胞，激活下游炎癥信號通路。

2.3 α7nAchR與Aβ α7nAchR是煙堿型乙酰膽堿受體的一種亞型，屬于配體門控離子通道家族。煙堿型乙酰膽堿受體在人體中共有16種不同的亞型[18]，分別是α1～7、α9～10、β1～4、δ、ε、γ，但在中樞神經系統表達最多的亞型只有2種，即α7nAchR和對煙堿有高度親和力的α4β2異源聚合體。α7nAchR由5個α7亞基構成同源聚合體，每個亞基含有502個氨基酸，包括4個跨膜結構域M1、M2、M3、M4，其中M2段同N端構成陽離子通道，是調控Ca2+通透性的主要部分，一個胞外配體結合位點和3個胞外糖基化位點。采用新生SD大鼠的海馬體培養發現，短時間暴露于100 nmol·L-1的寡聚化Aβ42下，Aβ通過與α7nAchR的相互作用，促進Ca2+內流，激活PI3K-ERK1/2-CREB;長期暴露于纖維化Aβ42下，Aβ通過與α7nAchR的相互作用，促進Ca2+內流，激活PI3K-JNK-CREB，造成學習記憶功能損傷[19]。

2.4 SRs與Aβ SRs是一種細胞表面糖蛋白，因其具有吞噬內化受損細胞、組織、蛋白及細胞碎片、氧化的膜蛋白A等，能與一系列配體結合，如低密度脂蛋白、Aβ、多聚次黃嘌呤、多聚鳥嘌呤、磷脂酰絲氨酸、細菌多糖等，因具有廣泛的配體結合特性，表現出多種生物學效應，因而得名清道夫受體。分為SR-A型(SCARA、MARCO)、SR-B型(SCARB-1，CD36)、SCARC型、CD68型、凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體(LOX-1)及SCARF型這6種類型。

其中，SR-A族的巨噬細胞樣受體(macrophage receptor with collagenous structure,MARCO)及SR-B族的CD36與AD的慢性炎癥密切相關，Brandenburg等[12]采用免疫共沉淀法，在熒光顯微鏡下觀察發現，MARCO與FPR2共定位，MARCO和FPR2復合物共同調節小膠質細胞的炎癥信號通路轉導，MARCO既可與可溶性Aβ結合，也可與纖維化Aβ結合。

CD36是SR-B族中的一員，研究發現AD模型鼠SAMP8相比對照鼠SAMR1，腦內CD36表達水平明顯升高，纖維化Aβ能明顯誘導小膠質細胞CD36 mRNA的產生。進一步研究表明，敲除CD36的小鼠，纖維化Aβ誘導產生的炎癥因子水平及Aβ對小膠質細胞的招募都明顯減少。此外，Aβ與CD36結合后，通過與其他受體，如整合素相關蛋白IAP、CD47和α6β整合素形成受體復合物，驅動下游信號級聯反應，導致ROS的產生。這些研究結果表明，在AD的病理過程中，CD36在AD的慢性炎癥反應中發揮重要作用，一旦與Aβ結合后，與小膠質細胞上的其他受體形成受體復合體，共同招募更多的小膠質細胞，在腦內產生更多炎癥相關因子，形成惡性循環。

2.5 NLRs與Aβ NLRs是胞內的一種模式識別受體系統，也是細胞損傷的感受器，由5種核苷酸結合寡聚化結構域(nucleotide-binding oligomerization domain,NOD)受體、14種NALP(Nacht-LRR-PYD-containing protein)受體構成。NALPs激活下游凋亡信號通路中的ASC，然后ASC激活凋亡相關蛋白，導致前炎癥因子的成熟如IL-1β和IL-18，并導致神經元的凋亡。Halle等[20]用Aβ處理小膠質細胞，預先采用溶酶體抑制劑，發現炎癥因子表達減少，表明Aβ通過溶酶體裂解途徑激活NALP3，NALP3是NLR家族一員，表達于小膠質細胞，導致炎癥因子的表達，促進AD病程。與NALP3類似，NALP1激活ASC和凋亡蛋白caspase-1，導致IL-1β和IL-18的產生，加劇炎癥反應。

3 作用于小膠質細胞Aβ受體的中藥有效成分研究進展

3.1 作用于RAGE的中藥有效成分 以RAGE為靶點緩解AD慢性炎癥反應的中藥有效成分有環烯醚萜苷類、皂苷類、生物堿類、黃酮類、多酚類化合物。

梔子苷能阻止AD轉基因模型鼠APP/PS1腦中Aβ與RAGE蛋白的結合，從而抑制ERK1/2-MAPK-NF-κB炎癥通路，減少前炎癥因子IL-1β、TNF-α在APP/PS1鼠海馬體中的水平[21-22]。

張佳等[23]在研究紅景天苷對海馬內注射Aβ1-40所致AD模型大鼠的治療作用及機制探討時發現，紅景天苷抑制海馬體的RAGE蛋白表達，從而影響NF-κB信號通路，抑制海馬體中誘導性一氧化氮合酶(induced-nitric oxide synthase,iNOS)的生成，通過抗炎作用達到緩解AD模型鼠的空間認知能力，起到對神經組織的保護作用。

苦參堿通過阻止APP/PS1鼠腦內Aβ與RAGE蛋白的結合，減少海馬體前炎癥因子TNF-α、IL-1β水平和Aβ斑塊沉積，從而減少Aβ斑塊帶來的毒性效應[24]。此外，在研究川芎嗪對SD大鼠雙側海馬注射Aβ25-35所致AD模型的神經保護作用時發現，川芎嗪通過抑制RAGE-ERK1/2-p38-NF-κB信號通路，有效阻止Aβ25-35造成的炎癥性損傷，減少海馬體TNF-α、IL-1β、IL-6水平，降低Aβ毒性效應[25]。

大豆異黃酮通過阻止Aβ25-35誘導以RAGE介導的SD大鼠癡呆模型的炎癥信號通路，減弱炎癥效應及Aβ毒性損傷，抵抗神經元凋亡[26]。

Zhao等[27]發現，白藜蘆醇通過減少D-半乳糖致癡呆模型鼠海馬中RAGE水平，影響炎癥相關核轉錄因子NF-κB的表達，保護AD模型鼠血腦屏障的完整性。

3.2 作用于TLRs的中藥有效成分 以TLRs為靶點緩解AD慢性炎癥反應的中藥有效成分有萜類、黃酮類、生物堿類、香豆素類。

人參皂苷Rg1是人參屬三七、人參的主要有效成分，屬于四環三萜類衍生物，通過阻止TLR3和TLR4的信號轉導途徑，減少Aβ25-35誘導AD模型細胞NG108-15的炎癥因子，如TNF-α、IFN-β、iNOS的產生，從而減少Aβ25-35對小膠質細胞NG108-15的激活[28]。雷公藤紅素是傳統抗炎中藥雷公藤根部分離出來的三萜類活性成分，通過阻止脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)與TLR4/MD2復合體結合，降低TLR4活性，減少前炎癥因子含量[29]，雷公藤紅素通過抑制TLR4/NF-κB信號通路，降低Aβ1-42導致的SH-SY5Y細胞中tau蛋白過度磷酸化水平。

大豆異黃酮通過減少血清中TNF-α、IL-1β水平及海馬中TLR4、NF-κB的mRNA和蛋白水平，減輕Wistar大鼠側腦室注射Aβ1-42誘導的AD模型鼠的空間學習記憶能力損傷。與此相同，染料木黃酮是大豆異黃酮中含量最高的活性成分，通過抑制TLR4/NF-κB信號通路，緩解Aβ25-35導致的SD大鼠神經膠質瘤細胞的炎癥損傷[30]。

吳茱萸堿來源于蕓香科植物吳茱萸成熟的果實，通過抑制HMGB1/TLR4/NF-κB信號通路，減少Aβ1-42導致的SD大鼠神經炎癥損傷，起到對神經系統的保護作用。

蛇床子素是一種香豆素類化合物，在一定程度上，下調TLR4、腫瘤壞死因子受體相關因子6(tumor necrosis factor-associated factor 6,TRAF6)和NF-κB的表達，TRAF6是TLR4受體下游一種重要的接頭蛋白，可促使NF-κB核轉位，從而誘導炎癥因子的大量釋放，導致神經元損傷。蛇床子素能抑制AD模型鼠小膠質細胞的活化，從而減輕Aβ1-42造成的神經炎癥損傷[31]。

3.3 作用于α7nAchR的中藥有效成分 以α7nAchR為靶點緩解AD慢性炎癥反應的中藥有效成分主要是皂苷類成分。

遠志總皂苷為傳統益智強記中藥遠志的粗提物。研究表明，D-半乳糖聯合IBO致AD模型Wistar大鼠給予遠志總皂苷2種劑量(12.5、37.5 g·L-1)時，能明顯縮短逃避潛伏期、增加跨越原平臺次數、延長原平臺停留時間，能明顯提高海馬區α7nAchR表達水平，并呈現劑量依賴性[32]。

齊曉嵐等[33]研究表明，10 μmol·L-1的Aβ25-35誘導的SH-SY5Y細胞內，α7nAchR及α3nAchR蛋白表達水平降低，采用0.1 mg·L-1的肉蓯蓉水提物預處理細胞24 h后，能明顯提高α7nAchR及α3nAchR蛋白表達水平，減少過氧化物丙二醛(MDA)的產生。

黃精水提物對皮下注射D-半乳糖聯合雙側海馬注射Aβ25-35誘導AD模型鼠的空間學習記憶能力有明顯改善作用，免疫組化結果表明，黃精水提物給藥后，AD模型鼠前額葉皮層和海馬區內α7nAchR表達水平明顯上調，提示黃精水提物可能通過調節α7nAchR而減少Aβ25-35造成的神經損傷[34]。

3.4 作用于SR的中藥有效成分 目前，以SR為靶點緩解AD慢性炎癥反應的中藥有效成分還鮮有報道，主要是用于動脈粥樣硬化疾病的治療，包括生物堿類、多酚類、皂苷類和萜類。

研究表明[35]，黃連素、荷葉生物堿、防己堿等生物堿類物質能通過減少清道夫受體SR-B1、CD36、SR-A的表達水平，達到抗動脈粥樣硬化的作用。丹參多酚也可減少ox-LDL誘導巨噬細胞SR-A的產生。靈仙新苷對動脈粥樣硬化模型大鼠具有調節血脂及抑制VCAM-1、CD36表達的作用，對于抑制早期動脈斑塊的形成具有重要意義。丹參酮能夠阻止ox-LDL誘導爪蟾卵母細胞中SR-A的產生。

3.5 作用于NLRs的中藥有效成分 NLRs蛋白激活后，導致NF-κB/MAPK或半胱氨酸天冬氨酸酶的激活，從而介導炎癥反應的發生發展，是人體先天性免疫的重要模式識別受體之一，也是中樞神經系統中小膠質細胞響應Aβ斑塊的受體之一，尤其以NLRP3的研究報道居多。

目前，以NLRs為治療靶點的中藥有效成分研究在AD病理模型小鼠上尚未得到驗證，但在其他疾病模型上表現出較好的療效，如丹參酚酸B能明顯降低右旋糖酐誘導的急性結腸炎小鼠模型的炎癥反應，主要是通過抑制NLRP3-ASC-caspase-1路徑的激活來發揮抗炎作用；千金藤素能抑制局灶性腦缺血小鼠中NLRP3及IL-1β的產生，下調phospho-p38/JNK和NF-κB的蛋白表達，發揮抗炎作用，從而減輕局灶性缺血腦組織的炎癥反應，起到對腦的保護作用；丹皮酚能抑制LPS誘導大鼠原代小膠質細胞NLRP3炎癥小體的激活，減少細胞上清中IL-1β含量，下調細胞中NLRP3、ASC及caspase-1蛋白表達水平[36]。為未來尋找以NLRs為治療靶點的中藥有效成分用于AD抗炎治療提供了必要的實驗依據。

4 總結與展望

AD嚴重威脅著人類的身心健康，給患者家屬及社會帶來沉重的經濟負擔。慢性炎癥反應是AD發生發展的重要病理過程，其中小膠質細胞及其Aβ受體發揮著重要作用。越來越多的中藥及其有效成分以小膠質細胞Aβ受體為靶點，通過抑制小膠質細胞的激活及其下游炎癥級聯反應，發揮抗炎和神經細胞的保護作用。這些研究為開發AD治療藥物奠定了基礎。RAGE是炎癥反應發生的重要靶點之一，通過阻止Aβ與RAGE的結合或減少腦中RAGE的表達，減少Aβ帶來的炎癥性損傷，目前除RAGE抗體、FPS-ZM1及PF04494700等小分子RAGE抑制劑外[37]，中藥有效成分梔子苷及苦參堿等具有阻止RAGE與Aβ結合的作用，紅景天苷及白藜蘆醇能夠減少RAGE蛋白表達，從而阻斷Aβ引起的下游炎癥信號級聯放大反應，通過抗炎減少Aβ毒性。因此，以小膠質細胞Aβ受體為靶點，從中藥有效成分中篩選治療AD的創新藥物，將是一個重要的研究方向。目前，中藥何首烏主要有效成分二苯乙烯苷，商品名為泰思膠囊，已于2007年獲得國家藥監局臨床研究批件，正在進行AD的二期臨床研究[38]。

另外，Aβ可與神經膠質細胞或神經元上多個靶點結合，引起多條信號通路的級聯反應。根據中藥多成分、多靶點的特點，將作用于不同靶點的中藥有效成分有機組合，發揮協同作用，是治療AD這種復雜、難治、進行性疾病的另一種選擇。這一治療方式也充分體現了中藥復方配伍的思想。

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Research progress on inflammation of Alzheimer′s disease and intervention of traditional Chinese medicine

LIANG Yue-xia1，2，3，CAO Guo-qiong1，2，3，ZHANG Wen-sheng1，2，3
(1.BeijingAreaMajorLaboratoryofProtectionandUtilizationofTraditionalChineseMedicine，BeijingNormalUniversity，Beijing100088，China；2.EngineeringResearchCenterofNaturalMedicine，MinistryofEducation，BeijingNormalUniversity，Beijing100088，China；3.CollegeofResourcesScienceTechnology，BeijingNormalUniversity，Beijing100875，China)

Inflammation plays an important role in the Alzheimer′s disease, with a large number of activated microglia gathered around the core of amyloid beta (Aβ) plaque. The interaction of Aβ with Aβ receptors of microglia can directly stimulate the microglia to produce neurotoxic molecules, such as NO, ROS, pro-inflammatory cytokines TNF-α, IL-6, IL-1β,which induces chronic inflammation in the brain.The mechanism of chronic inflammation resulted from microglia Aβ receptors in the brain is overviewed, and traditional Chinese medicine ingredients which target these Aβ receptors to defend inflammation in the central nervous system is summarized.

Alzheimer′s disease；inflammatory response；microglia；receptors for Aβ；amyloid beta-peptides；advanced glycosylation end terminal receptor

2017-02-16,

2017-03-17

國家自然科學基金資助項目(No 81274118)；國家科技部“重大新藥創制”科技重大專項資助項目(No 2012ZX09103-201)；中央高校基本科研業務費項目(No 2015KJJCA05)

梁躍霞(1992-)，女，碩士生，研究方向：神經退行性疾病分子機制及神經藥理學，Tel: 010-62200669, E-mail：luckyyue921015@163.com; 張文生(1966-)，男，博士，教授，博士生導師，研究方向：神經退行性疾病分子機制及神經藥理學，通訊作者，Tel: 010-62200669, E-mail：zws@bnu.edu.cn

時間：2017-4-24 11:19

http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20170424.1119.004.html

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.05.002

A

1001-1978(2017)05-0597-06

R-05；R329.24；R364.5；R392.11；R392.12；R745.705.31；R977.6