非T細胞結合肽(FNS007)對小鼠膠原性關節炎的抑制作用及其機制

李立萍，解麗君，郝 娜，李國風，劉 超，黃麗晶，葛 蘭，閆少峰，許曉紅，張勤增，姜 紅，李蘭芳，張建新

(1.河北省疾病預防控制中心藥物研究所,河北 石家莊 050021;2.河北菲尼斯生物技術有限公司，河北 石家莊 050035)

◇論 著◇

非T細胞結合肽(FNS007)對小鼠膠原性關節炎的抑制作用及其機制

李立萍1，解麗君1，郝 娜1，李國風1，劉 超2，黃麗晶2，葛 蘭2，閆少峰2，許曉紅2，張勤增1，姜 紅1，李蘭芳1，張建新1

(1.河北省疾病預防控制中心藥物研究所,河北 石家莊 050021;2.河北菲尼斯生物技術有限公司，河北 石家莊 050035)

目的 研究非T細胞結合肽(FNS007，又稱NTAP)對小鼠Ⅱ型膠原(CⅡ)誘導的關節炎(CIA)的抑制作用及其機制。方法 牛CⅡ加弗氏佐劑誘導小鼠膠原性關節炎動物模型。發病小鼠隨機分為6組：空白對照組、模型組、陽性藥(阿巴西普)組、FNS007 低劑量(1.2 mg·kg-1)、中劑量(2.4 mg·kg-1)和高劑量(4.8 mg·kg-1)治療組，發病入組當天尾靜脈注射給藥，以后隔天1次，直至治療結束。給藥后d 28處死小鼠。給藥期間測量小鼠爪厚度和踝關節寬度；關節評分法檢測關節炎發生情況；實驗結束后，酶聯免疫吸附法(ELISA)測定小鼠血清中干擾素-γ(IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、白介素-6(IL-6)和抗CⅡ抗體水平；X線分析FNS007對CIA小鼠4爪骨損傷的作用；對小鼠踝關節進行組織病理學檢查。結果 與模型組比較，FNS007給藥后能明顯抑制CIA小鼠的爪厚度和踝關節寬度，明顯降低小鼠的關節炎癥評分，明顯降低血清IFN-γ、IL-6及抗CⅡ抗體水平，小鼠X線評分降低，踝關節的病理損傷明顯減輕。結論 FNS007對CⅡ誘導的小鼠膠原性關節炎有明顯抑制作用，其機制為競爭抑制T細胞活化，抑制CIA小鼠體內致炎性細胞因子的分泌，抑制抗CⅡ抗體的產生，減輕組織損傷和骨破壞，從而對小鼠CIA發揮治療作用。

膠原誘導性關節炎；類風濕關節炎；小鼠；炎癥因子；抗Ⅱ型膠原抗體；Ⅱ型膠原

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種以慢性破壞性關節炎為主要特征的自身免疫性疾病,其臨床表現為局部關節腫脹、疼痛、僵硬、畸形和功能障礙，伴有全身性輕、中度發熱等。其病理改變包括自身免疫異常引起的致炎細胞因子和炎癥介質等的釋放導致的慢性滑膜炎、血管翳形成及軟骨和骨破壞等[1-2]。其發病機制認為與多種因素誘發機體產生自身免疫反應有關。目前，研究認為抗原介導的T細胞激活是RA發病的起始環節，在RA的發生和發展中起著至關重要的作用。非T細胞結合肽(FNS007，又稱NTAP)是直接針對 T 細胞發生作用的新型生物制劑。在前期研究中，采用細胞系和患者外周血兩個體系證實FNS007可以與Ⅱ型膠原(collagen type Ⅱ，CⅡ)原型肽競爭性地結合到RA相關的MHCⅡ類分子上，進而抑制CⅡ原型肽引起的T細胞的增殖。本項目擬在前期研究基礎上，通過小鼠膠原性關節炎(collagen-induced arthritis, CIA)模型，進行系統的FNS007藥效學研究，旨在整體動物層面研究其作用效果及機制，為其應用在臨床提供實驗資料和科學依據。

1 材料與方法

1.1 動物與試劑 ♂ DBA/1小鼠，SPF級，7～8周齡，購自北京華阜康生物科技股份有限公司。牛CⅡ、完全弗氏佐劑(complete Freund’s adjuvant, CFA)和不完全弗氏佐劑(incomplete Freund’s adjuvant, IFA)均購自Chondrex公司；FNS007(河北菲尼斯生物技術有限公司)；阿巴西普(abatacept)購自美國百時美施貴寶公司；小鼠腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、干擾素-γ(interferon-γ, IFN-γ)、白介素-6(interleukin-6, IL-6)酶聯免疫吸附(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)試劑盒購自RD公司；小鼠抗CⅡ抗體ELISA試劑盒購自Chondrex公司。

1.2 方法

1.2.1 小鼠關節炎的誘導 首次免疫：將牛CⅡ溶液和CFA等體積乳化，將100 μL乳化劑(含100 μg膠原)于小鼠的尾根部皮內注射進行免疫。加強免疫：21 d后，將牛CⅡ溶液和IFA等體積乳化，將100 μL乳化劑(含100 μg膠原)腹腔注射加強免疫[3]。此后每日觀察小鼠4爪腫脹程度，小鼠炎癥評分為1分[4]時，隨機入組給予治療。

1.2.2 分組與給藥 出現關節炎的小鼠隨機分為5組，分別為模型組、FNS007低劑量(1.2 mg·kg-1)組、FNS007中劑量(2.4 mg·kg-1)組、FNS007高劑量(4.8 mg·kg-1)組和陽性藥(阿巴西普，5 mg·kg-1)[4]組，另設空白組，每組12只動物。發病入組當天給藥，治療組小鼠按10 mL·kg-1的體積尾靜脈給予相應藥物，模型組和空白組以相同方法注射溶媒，隔天1次，直至治療結束，于給藥后d 28處死小鼠。

1.2.3 爪厚度和踝關節寬度的測定 以游標卡尺測量小鼠后爪的爪厚度和踝關節寬度。從入組當天開始，每3 d測定1次，直至給藥結束。

1.2.4 炎癥評分的測定 每天1次，直至給藥結束。小鼠每個爪子最高評為4分，每只小鼠最高評為16分，具體標準如下[5]：0分=正常；1分=1種類型的關節(如踝關節或腕關節)輕微但明顯紅腫，或個別足趾(不論受累足趾個數)出現明顯的紅腫；2分=2個或2個以上類型的關節出現中度紅腫；3分=整個爪子，包括足趾出現嚴重紅腫；4分=多個關節出現最大程度的炎癥。

1.2.5 細胞因子和CⅡ抗體的測定 治療結束后，動物摘眼球取血，抗凝，離心得血清，采用雙抗體夾心ELISA法，酶標儀測定血清中IFN-γ、TNF-α、IL-6水平以及血清中抗CⅡ抗體的水平。具體測定方法嚴格按照IFN-γ、TNF-α、IL-6及抗CⅡ抗體ELISA說明書進行。

1.2.6 X線 治療結束后，處死小鼠，摘取前、后爪，經體積分數0.04甲醛固定，采用柯達多模態小動物活體成像儀進行X線攝像，對所獲得的圖像進行骨損傷的評價。

同時采用2種評分標準對小鼠進行X線評分，一種是對跖跗/掌腕關節進行評分，具體標準[5]如下：0分=關節間隙正常，骨輪廓完整；1分=1或2個外側跖骨出現輕微骨侵蝕；2分=第3到第5外側跖骨出現明顯的骨破壞；3分=所有外側跖骨均出現骨破壞，同時伴有第1、第2內側跖骨的明顯骨侵蝕；4分=所有跖骨均出現明顯骨破壞，伴有至少1個內側的跖骨關節完全毀損，只保留部分骨輪廓；5分=多處畸形毀損，骨輪廓消失。第2種是對跖趾/掌指關節采用另外的標準進行評價，具體標準如下：0分=無損傷；1分=礦物質流失；2分=1或2個關節侵蝕；3分=嚴重侵蝕；4分=關節完全損毀。

1.2.7 病理學檢查 動物處死后留取小鼠踝關節，經脫鈣、石蠟包埋、4 μm切片、HE染色后，進行組織損傷評價，具體評分標準[6]如下：0分=正常滑膜組織；1分=滑膜增生，炎性細胞浸潤；2分=血管翳形成，軟骨侵蝕；3分=大部分軟骨破壞伴軟骨下骨侵蝕；4分=關節完整性喪失，關節強直。

2 結果

2.1 FNS007對CIA小鼠爪厚度的影響 與空白組比較，模型組小鼠的爪厚度在發病d 4～27明顯升高(P<0.05或P<0.01)。與模型組比較，阿巴西普組的爪厚度在發病d 7～27明顯降低(P<0.01)；FNS007高劑量組爪厚度在發病d 7～27明顯降低(P<0.05或P<0.01)。

2.2 FNS007對CIA小鼠踝關節寬度的影響 與空白組比較，模型組小鼠的踝關節寬度在發病d 4～27明顯升高(P<0.01)；與模型組比較，阿巴西普組的踝關節寬度在發病d 4～27明顯降低(P<0.01)；FNS007高劑量組踝關節寬度在發病d 4～27明顯降低(P<0.05,P<0.01)。見Fig 1。

Fig 1 Effect of FNS007 on ankle joint width in CIA mice

##P<0.01vscontrol group;*P<0.05,**P<0.01vsmodel group

2.3 FNS007對CIA小鼠炎癥評分的影響 與空白組比較，模型組小鼠的炎癥評分在發病d 1～27明顯升高(P<0.01)。FNS007低劑量組的炎癥評分在發病d 4～10明顯降低(P<0.05,P<0.01)，中劑量組在發病d 2、4～27明顯降低(P<0.05,P<0.01)，高劑量組的炎癥評分在發病d 2～27明顯降低(P<0.05,P<0.01)(Fig 2)。

2.4 FNS007對CIA小鼠血清TNF-α水平的影響 ELISA法定量檢測血清中TNF-α水平(Fig 3)，與空白組比較，模型組小鼠的TNF-α水平有所升高，但統計學處理差異無顯著性。與模型組比較，FNS007中、高劑量組的TNF-α水平有所降低，但統計學處理差異無顯著性。

Fig 2 Effect of FNS007 on arthritis scores of CIA mice

##P<0.01vscontrol group;*P<0.05,**P<0.01vsmodel group

2.5 FNS007對CIA小鼠血清IFN-γ水平的影響 ELISA測定小鼠血清中IFN-γ水平，結果如Fig 3所示：與空白組比較，模型組小鼠的IFN-γ水平明顯升高(P<0.05)。與模型組比較，阿巴西普組及FNS007低、中、高劑量組的IFN-γ水平明顯降低(P<0.05,P<0.01)。

2.6 FNS007對CIA小鼠血清IL-6水平的影響 ELISA測定小鼠血清中IL-6水平，結果如Fig 3所示：與空白組比較，模型組小鼠的IL-6水平明顯升高(P<0.01)。與模型組比較，阿巴西普組及FNS007中、高劑量組的IL-6水平明顯降低(P<0.05,P<0.01)。

2.7 FNS007對CIA小鼠血清抗CⅡ抗體水平的影響 小鼠血清中的抗CⅡ抗體水平如Fig 4所示：與空白組比較，模型組小鼠的抗CⅡ抗體水平明顯升高(P<0.01)。與模型組比較，阿巴西普和FNS007高劑量組的抗CⅡ抗體水平明顯降低(P<0.05,P<0.01)。

2.8 FNS007對CIA小鼠X線評分的影響 治療結束后，經小動物X線攝片獲得小鼠前爪及后爪X線圖像。經評價，結果如Tab 1所示：與空白組比較，模型組小鼠的X線評分明顯升高(P<0.01)。FNS007高、中和低劑量組X線評分呈劑量依賴性降低(P<0.05，P<0.01)。

2.9 FNS007對CIA小鼠關節組織病理學損傷的影響 如 Fig 5所示，正常組小鼠踝關節軟骨表面光滑，關節滑膜細胞排列整齊，滑膜結構清晰；CIA模型組小鼠關節滑膜細胞增生變厚排列紊亂，有大量炎性細胞浸潤，滑膜毛細血管增生, 血管翳形成，滑膜組織伸入關節腔內，導致關節腔狹窄乃至閉塞，部分關節軟骨壞死； FNS007高劑量組滑膜組織接近正常，軟骨下骨質破壞明顯減輕，未見關節腔閉鎖和關節強直；FNS007中劑量組滑膜炎性細胞浸潤和血管增生明顯減輕，踝關節結構損傷程度較模型組明顯減輕；FNS007低劑量組滑膜組織增生和軟骨下骨質破壞較模型組有所減輕。

Fig 3 Effect of FNS007 on secretion of inflammatory factors in serum of CIA mice

A：Control;B:Model;C:ORENCIA;D:FNS007 low dose;E:FNS007 middle dose;F:FNS007 high dose.#P<0.05,##P<0.01vscontrol;*P<0.05,**P<0.01vsmodel

GroupDose/mg·kg-1RadiologicscoresHistopathologyscoresControl—0．00±0．000．00±0．00Model—20．27±3．96##3．85±0．38##ORENCIA5．08．50±5．97??1．92±0．95??Lowdose1．214．92±5．91?2．85±1．21?Middledose2．414．73±8．09?2．54±1．27??Highdose4．88．96±4．36??1．77±1．17??

##P<0.01vscontrol;*P<0.05,**P<0.01vsmodel

Fig 4 Effect of FNS007 on anti-CⅡ antibody in serum of CIA mice

A：Control;B:Model;C:ORENCIA;D:FNS007 low dose;E:FNS007 middle dose;F:FNS007 high dose.##P<0.01vscontrol;*P<0.05,**P<0.01vsmodel

CIA小鼠后爪踝關節組織病理學評分結果如Tab 1所示：與空白組比較，模型組小鼠的組織病理學評分明顯升高，統計學處理差異有顯著性(P<0.01)。與模型組比較， FNS007高、中、低劑量組CIA小鼠的病理學評分呈劑量依賴性降低(P<0.05,P<0.01)。

3 討論

膠原誘導的CIA模型與人 RA 在臨床表現、病理學、免疫學改變和發病機制等方面有許多相似的特點，已逐漸成為研究RA病理機制和評價治療RA藥物的較理想動物模型[7-8]。DBA/1小鼠對CIA的遺傳易感性強，發病率高，與人RA的病理改變類似[9]，且♂小鼠發病率和嚴重程度高于♀小鼠，因此被廣泛用于建立RA模型。本實驗采用牛CⅡ誘導♂ DBA/1小鼠CIA 模型，動物表現為關節腫脹，炎性細胞浸潤，滑膜組織增生， 血管翳產生，骨侵蝕及關節結構破壞等，提示CIA模型制備成功。

FNS007是直接針對T細胞發生作用的新型生物制劑。本研究結果顯示，FNS007 可降低CIA小鼠的爪厚度、踝關節寬度和關節炎癥狀，表明FNS007有抗關節炎作用，可抑制CIA小鼠關節炎癥發展。X線評分和病理學結果顯示，FNS007劑量依賴性地降低CIA小鼠關節滑膜組織增生、炎性細胞浸潤、軟組織損傷及后期骨侵蝕破壞，進一步表明了該藥對CIA的治療效果。

Fig 5 Effect of FNS007 on ankle joint histopathologic examination(HE，×200)

A:Control; B:Model; C:FNS007 low dose; D:FNS007 middle dose; E:FNS007 high dose

目前研究認為Th1細胞及其分泌的細胞因子的過量在RA發病機制中起著重要作用[10]， TNF-α和IL-6的異常表達和失調是 RA 的典型特征之一[11-12]。TNF-α可誘導促炎癥介質的合成，誘導成纖維細胞增殖，同時，TNF-α的大量產生可以促進破骨細胞的生成，提高破骨細胞的活性，直接造成關節破壞[13]。 IL-6在關節病變中能促進活化 B 細胞增殖，促進多種炎癥介質的產生，增強促炎因子的效應，加重關節病變[14]。因此，檢測RA患者IL-6的水平可以做為臨床衡量藥物療效的有用指標。IFN-γ可以通過刺激單核巨噬細胞釋放TNF-α、IL-1等炎性細胞因子，間接地發揮促炎作用。本研究結果顯示，FNS007可有效抑制CIA小鼠血清致炎性細胞因子TNF-α、IL-6和IFN-γ的分泌，這可能是FNS007阻止滑膜炎癥、骨質破壞的機制之一。抗 CⅡ抗體是致病因素，也是病程進展的表現，在RA發病中起著重要作用。本研究結果顯示，FNS007明顯降低了CIA小鼠血清抗CⅡ抗體的產生。

抗原介導的T細胞激活是RA發病的起始環節，需要兩個信號協同作用。“T細胞受體(TCR)-抗原肽-人類白細胞DR抗原(HLA-DR)”三分子復合物的形成是第一信號，在RA發病的啟動環節，致病抗原被抗原提呈細胞的HLA-DR分子提呈到細胞表面，結合T細胞受體形成TCR-抗原肽-HLA-DR三分子復合物，從而活化致病性T細胞，激活下游細胞因子。因此，阻斷抗原肽-HLA-TCR的結合就可能從發病上游阻斷RA病理免疫應答，達到治療疾病的目的。FNS007的設計理念就是針對T細胞激活的第一信號，將CⅡ中與T細胞受體結合的氨基酸替換，特異性結合HLA-DRβ1，競爭性抑制自身抗原與HLA-DRβ1的結合，從而抑制由HLA-DRβ1介導的T細胞激活及自身免疫反應，以及由此引起的炎癥介質釋放等病理過程, 達到從源頭上治療RA的目的。阿巴西普是針對T細胞激活第二信號的免疫類新藥，其作用于共刺激分子CD28和CD80/CD86，抑制 T 細胞活化，與FNS007有相近的作用機制，因此在本研究中用作陽性藥。

基于此, FNS007可通過抑制T 細胞激活，下調自身抗體和炎癥性細胞因子水平，從而抑制膠原性關節炎的發生發展, 達到治療類風濕關節炎及其他T細胞介導的自身免疫病的目的。

[1] Bax M, van Heemst J，Huizinga T，et al. Genetics of rheumatoid arthritis: what have we learned?[J].Immunogenetics,2011，63(8): 459-66.

[2] 滕英華. 類風濕性關節炎中醫論治[J].中醫臨床研究，2013，20(5): 45-6.

[2] Teng Y H. TCM syndrome of rheumatoid arthritis treatment[J].ClinResChinMed, 2013，20(5): 45-6.

[3] Brand D D, Kang A H,Rosloniec E F. The mouse model of collagen-induced arthritis[J].MethodsMolMed, 2004,102:295-312.

[4] Webb L M, Walmsley M J,Feldmann M. Prevention and amelioration of collagen-induced arthritis by blockade of the CD28 co-stimulatory pathway: requirement for both B7-1 and B7-2[J].EurJImmunol, 1996, 26(10): 2320-8.

[5] Lin H S, Hu C Y,Chan H Y, et al.Anti-rheumatic activities of histone deacetylase(HDAC) inhibitorsinvivoin collagen-induced arthritis in rodents[J].BrJPharmacol, 2007, 150(7): 862-72.

[6] Nishikawa M, M youi A, Tom ita T, et al. Prevention of the onset and progression of collagen-induced arthritis in rats by the potent p38 mitogen-activated protein kinase inhibitor FR167653[J].ArthritisRheum, 2003, 48(9): 2670-81.

[7] Gupta A, Singh S. Evaluation of anti-inflammatory effect of Withania somnifera root on collagen-induced arthritis in rats[J].PharmBiol,2014,52(3):308-20.

[8] 宋珊珊，張玲玲，魏 偉. 實驗性關節炎動物模型建立及病理機制研究進展[J]. 中國藥理學通報，2012，27(12):1648-53.

[8] Song S S, Zhang L L, Wei W. Progress in animal models and their pathogenesis of experimental arthritis[J].ChinPharmacolBull，2012，27(12):1648-53.

[9] 張玲玲, 劉云潔, 童 彤, 等. DBA/1 小鼠膠原性關節炎模型建立方法及評價指標[J].中國藥理學通報，2010, 26(8):1108-11.

[9] Zhang L L，Liu Y J，Tong T, et al. Establishing method and evaluation indexes of collagen-induced arthritis model in DBA/1 mice[J].ChinPharmacolBull，2010, 26(8):1108-11.

[10]郭 明，封桂英，郭亞春，等 . Th1 型細胞因子在膠原蛋白誘導性關節炎小鼠血清中的動態變化[J].細胞與分子免疫學雜志，2014,30(3):250-3.

[10]Guo M, Feng G Y, Guo Y C, et al. Dynamic changes of Th1 cytokines in the serum of collagen-induced arthritis in mice[J].ChinJCellMolImmunol,2014,30(3):250-3.

[11]Akira H，Takashi Y，Ken T，et al. Mammalian clock gene cryptochrome regulates arthritis via proinflammatory cytokine TNF-α[J].JImmunol，2010，184(3): 1560-5.

[12]褚春民，張洪泉，卜 平.薯蕷皂苷對大鼠膠原性關節炎治療作用的實驗研究[J].中國藥理學通報,2012, 28(10):1464-7.

[12]Chu C M，Zhang H Q, Bu P. Experimental study on the therapeutic effect of dioscin on rats with collagen-induced arthritis[J].ChinPharmacolBull，2012, 28(10):1464-7.

[13]van Schouwenburg P A，Rispens T，Wolbink G J. Immunogenicity of anti-TNF biologic therapies for rheumatoid arthritis[J].NatRevRheumatol，2013, 9(3):164-72.

[14]Hashizume M，Mihara M. The roles of interleukin-6 in the pathogenesis of rheumatoid arthritis[J].Arthritis，2011，2011:765624.

Inhibition and mechanisms of non-T cell binding peptide(FNS007)in collagen Ⅱ-induced arthritis mice models

LI Li-ping1，XIE Li-jun1，HAO Na1，LI Guo-feng1，LIU Chao2，HUANG Li-jing2，GE Lan2，YAN Shao-feng2，XU Xiao-hong2，ZHANG Qin-zeng1，JIANG Hong1，LI Lan-fang1，ZHANG Jian-xin1
[1.InstituteofMateriaMedica,HebeiCentersforDiseaseControlandPrevention,Shijiazhuang050021,China;2.Feinisi(Hebei)BiotechnologyCo.Ltd,Shijiazhuang050035,China]

Aim To investigate the effect of non-T cell binding peptide(FNS007) on collagen type Ⅱ-induced arthritis(CIA) in mice and the possible mechanisms.Methods The CIA model was induced by intradermal injection of bovine CⅡ+Freunds adjuvant. At the clinical onset of CIA, mice were randomly divided into 6 groups: blank control group(Control), model group, ORENCIA (abatacept) group, FNS007 low dose(1.2 mg·kg-1) group,FNS007 middle dose(2.4 mg·kg-1) group and FNS007 high dose(4.8 mg·kg-1) group. FNS007 was given by intravenous injection on the first day of arthritis and every other day until the study was terminated on d 28 after injection of the drug.The paw thickness and the ankle joint width were measured, and the arthritis scores were recorded. At termination, interferon-γ(IFN-γ), tumor necrosis factor-α(TNF-α), interleukin-6(IL-6) and level of anti-CⅡ antibody in serum were examined by enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA). Bone injury was analyzed by X-ray imaging, and HE staining was conducted to observe the histopathologic changes and pathological score of ankle tissues.Results CIA models were successfully induced.Compared with CIA group，FNS007 high dose significantly reduced the paw thickness and the ankle joint left-right diameter, lowered arthritis scores in CIA mice, reduced serum concentrations of IFN-γ, IL-6 and anti-CⅡ antibodies, and lowered the radiographic and histologic scores. Compared with CIA group，FNS007 middle dose group showed marked reduction in the arthritis scores, IL-6 content in serum, and inhibion in the radiographic and histologic scores. The arthritis scores, concentration of IFN-γ, the radiographic and histologic scores were significantly reduced in FNS007 low dose group compared with those in model group. Conclusion FNS007 can effectively inhibit the progression of CIA through inhibiting T-cell activation and reducing inflammatory cytokines, anti-CⅡ antibodies, and histoclasia and bone destruction.

collagen-induced arthritis；rheumatoid arthritis；mice；inflammatory factors；anti-CⅡantibody；type Ⅱ collagen

2017-02-23,

2017-03-20

河北省重大醫學科研課題資助項目(No zd2013069)；河北省科技支撐計劃項目(No 14272608D)

李立萍(1975-)，女，博士, 副研究員，研究方向：心腦肺血管和抗炎免疫藥理學,E-mail: lilip2006@163.com; 張建新(1952-)，男，博士, 教授, 博士生導師, 研究方向：心腦肺血管和抗炎免疫藥理學,通訊作者，E-mail: zhangjx100@163.com

時間：2017-4-24 11:20

http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20170424.1120.010.html

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.05.005

A

1001-1978(2017)05-0611-06

R-332；R392.11；R392.12；R593.220.5；R684.305；R977.6