AMH（抗苗勒氏激素）在婦科腫瘤方面的應(yīng)用進(jìn)展

阮友琴

【中圖分類號(hào)】R321.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2095-6851（2017）04--01

苗勒氏管抑制物質(zhì)即抗苗勒氏管激素，因具有促進(jìn)苗勒氏管的退化作用而名。在男性，辜丸的支持細(xì)胞分泌AMH，至青春期后期下降至最低水平，參與精子的生成。在女性，長卵泡的顆粒細(xì)胞分泌AMH，在絕經(jīng)前可檢測，具有調(diào)節(jié)生殖細(xì)胞分化和發(fā)育的作用[1]。近年來在婦產(chǎn)科領(lǐng)域中，AMH與腫瘤、輔助生殖、多囊卵巢綜合征（PCOS）以及卵巢功能的關(guān)系研究日益深入[2]。垂體性腺軸調(diào)節(jié)與卵巢內(nèi)相關(guān)因子的自分泌與旁分泌在卵泡的發(fā)生與發(fā)育中有著重要的比重，包括卵母細(xì)胞來源的生長分化因子-9、顆粒細(xì)胞來源的抗苗勒氏管激素等[3]。AMH又稱為苗勒管抑制物質(zhì)，表達(dá)于初級(jí)卵泡到小竇卵泡的顆粒細(xì)胞中，在性腺中產(chǎn)生。該文對(duì)AMH在婦科腫瘤方面中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1.正常人體AMH

僅表達(dá)于性腺中的轉(zhuǎn)化生長因子β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）超家族中的成員之一AMH又名苗勒管抑制素（Miillerianinhibitingsubstance）MIS，有參與早期性器官的定向分化、促使苗勒管退化、參與女性優(yōu)勢(shì)卵泡的選擇和抑制顆粒細(xì)胞生長及始基卵泡的起始募集等作用。AMH的血清水平呈倒U趨勢(shì)，即在嬰兒期最高，在青春期下降，在整個(gè)成年期保持相對(duì)穩(wěn)定，絕經(jīng)期后則幾乎無法檢出[5-6]。

2.AMH與顆粒細(xì)胞瘤（granulosacelltumor，GCT）

2.1 GCT血清標(biāo)志物的臨床意義

全部卵巢腫瘤的3%-6%，卵巢性索間質(zhì)腫瘤-GCT，占卵巢惡性腫瘤的不足一成，占卵巢性索間質(zhì)腫瘤的八成。九成以上超過5年生存期，整體預(yù)后較好，惡性程度較低；接近1/4的患者有復(fù)發(fā)，病死率偏高，以遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移為主[7]。文獻(xiàn)表明AMH是公認(rèn)的GCT臨床最佳血清標(biāo)志物，因此正確應(yīng)用和認(rèn)識(shí)GCT重要的血清標(biāo)志物極為重要[8]。

2.2 與GCT診斷的相關(guān)性

GCT特定標(biāo)志物AMH是否為起源于性腺的，可否區(qū)別其他轉(zhuǎn)移性或原發(fā)性腫瘤。結(jié)果表明：其他性腺及性腺外腫瘤無AMH表達(dá)；幼年型和成人型GCT中AMH表達(dá)均為陽性；正是這部分陽性反應(yīng)細(xì)胞使GCT與其他不同來源的性腺腫瘤得以區(qū)分[9]。評(píng)估分子標(biāo)志物AMH作為GCT可行性的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果：GCT組的AMH水平顯著高于對(duì)照組，而同時(shí)測定的其他激素如孕激素、雌激素及睪酮水平則與對(duì)照組比照差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。均提示AMH與GCT具有顯著的相關(guān)性[10]。

2.3 AMHII型受體（AMHRII）

研究發(fā)現(xiàn)顆粒細(xì)胞膜上的AMHRII主要是通過AMH的作用被實(shí)現(xiàn)的。Long等通過原位雜交及免疫組織化學(xué)方法對(duì)轉(zhuǎn)基因大鼠的早期卵巢GCT進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)：在腫瘤的細(xì)胞膜上檢測到100%的陽性表達(dá)率AMH與受體的mRNA。Song等在對(duì)一項(xiàng)惡性、交界性及良性卵巢腫瘤中AMHRII表達(dá)情況中發(fā)現(xiàn)：AMHRII蛋白和mRNA在惡性卵巢癌中的表達(dá)為七成和七成半；在交界性卵巢腫瘤中的表達(dá)分別為不足八成和五成多；在良性卵巢腫瘤中弱表達(dá)約五成，AMHRII蛋白和mRNA在性索間質(zhì)腫瘤的表達(dá)率最高，其次是上皮性卵巢癌（epithelialovariancancer，EOC）和惡性生殖細(xì)胞瘤[11]。

2.4 與預(yù)后的相關(guān)性

AMH與GCT的分化程度及腫瘤大小多項(xiàng)分析證實(shí)其獨(dú)立相關(guān)性。Anttonen等研究發(fā)現(xiàn)：無論在蛋白水平還是mRNA，小鼠及人的GCT均有腫瘤較大者AMH表達(dá)水平較低；可證腫瘤的大小與AMH的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)。在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)了相似的情況，AMH可以抑制卵泡對(duì)促卵泡激素（folliclestimulatinghormoneFSH）的敏感性和顆粒細(xì)胞的增殖，而致了GCT直徑變大與AMH低表達(dá)相關(guān)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

2.5 與療效和復(fù)發(fā)的相關(guān)性

可作為術(shù)后復(fù)發(fā)監(jiān)測及療效評(píng)估的血清標(biāo)志物外，AMH在GCT的診斷及預(yù)后中具有重要作用[12]。且作為腫瘤復(fù)發(fā)的血清標(biāo)志物AMH表達(dá)的升高要早于腫瘤復(fù)發(fā)至少16個(gè)月，而AMH在卵巢GCT中的手術(shù)切除后則降為極低水平或無法測出，但未手術(shù)前表達(dá)可成倍增長。血清中的濃度較抑制重AMH有相對(duì)長的半衰期，更加穩(wěn)定。同時(shí)，臨床上須重視對(duì)GCT患者的術(shù)后隨訪，考慮GCT常出現(xiàn)遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，隨訪中AMH表達(dá)水平升高可以作為評(píng)估GCT復(fù)發(fā)的可靠指標(biāo)[13]。

綜上所述，關(guān)于AMH作為GCT血清標(biāo)志物筆者做如下建議：①在七成以上的GCT患者的血清中發(fā)現(xiàn)AMH高表達(dá)。②殘留病灶中AMH水平持久不變。③AMH水平在術(shù)后幾日內(nèi)即降至正常。④當(dāng)雙側(cè)卵巢切除后血清中AMH水平很低也預(yù)示著病灶殘留，無殘留必定檢測不到AMH水平。⑤如果術(shù)后臨床復(fù)發(fā)可檢測血清中AMH水平升高，需進(jìn)行影像學(xué)或臨床檢查。⑥術(shù)后5年內(nèi)至少每半年進(jìn)行檢測一次AMH，（最初治療后30年）晚期復(fù)發(fā)亦應(yīng)檢測。⑦1年內(nèi)復(fù)發(fā)幼稚型GCT診斷后的5-6個(gè)月多在最初，故術(shù)后應(yīng)每月監(jiān)測AMH水平。

3.AMH與EOC

3.1 EOC治療現(xiàn)狀

主要來源于卵巢的卵巢腫瘤，惡性的稱為EOC。以手術(shù)為主、化療為輔是目前對(duì)EOC主要治療策略。雖然不良反應(yīng)仍然很大的化療藥物在不斷發(fā)展，但極易耐藥，因此臨床研究的重點(diǎn)為尋找EOC治療的新藥[14]。

3.2 與治療的相關(guān)性

針對(duì)EOC的抗腫瘤AMH可介導(dǎo)苗勒管的退化，有望成為藥物之一。AMH若為抗腫瘤藥物，其優(yōu)勢(shì)明顯。AMH天然的抑制劑，不同于其他化療藥物，僅作用于特定受體靶細(xì)胞，故AMH的不良反應(yīng)相對(duì)較少。如果AMH可以與細(xì)胞毒性藥物結(jié)合作用，從而使總體不良反應(yīng)減少、治療效果更佳，則有可能降低每種單藥的劑量。

3.3 AMHRII

AMH通過AMHRII介導(dǎo)對(duì)EOC產(chǎn)生抑制作用，事實(shí)上，AMHRII在各種類型的卵巢腫瘤細(xì)胞系中均己在翻譯和轉(zhuǎn)錄水平上被監(jiān)測到。Masiakos等研究表明：幾乎大部分細(xì)胞的生長可以被外源性重組AMH抑制表達(dá)的AMHRII的EOC細(xì)胞系中。至于AMH結(jié)合受體后引起細(xì)胞抑制的作用機(jī)制，EOC細(xì)胞可以被AMH所抑制，仍需深入的實(shí)驗(yàn)及臨床研究對(duì)可否應(yīng)用于EOC的臨床治療。

4.AMH與宮頸癌

宮頸癌是惟一找出致病原因的腫瘤為婦科的常見腫瘤，是由于感染了高危型人乳頭瘤病毒（humanpapillomavirus，HPV）引起宮頸癌的大部分原因。其仍是一大殺手對(duì)女性健康的威脅。資料證明AMH可以抑制非HPV相關(guān)性癌細(xì)胞亦可抑制HPV相關(guān)性宮頸癌細(xì)胞。研究表明，AMHRII的表達(dá)被發(fā)現(xiàn)于非HPV相關(guān)的宮頸癌細(xì)胞譜（C33A）及HPV16型相關(guān)的宮頸癌細(xì)胞譜（CaSki和SiHa），并且AMH可以介導(dǎo)宮頸癌細(xì)胞的凋亡并抑制宮頸癌細(xì)胞的生長。此外，通過全基因組表達(dá)譜分析，我們得到了CaSki細(xì)胞中AMH的一種分子特性：AMH被顯著表達(dá)于1690個(gè)基因，與凋亡相關(guān)13個(gè)，與細(xì)胞周期相關(guān)21個(gè)，與腫瘤途徑相關(guān)52個(gè)。在體外實(shí)驗(yàn)中，上述研究表明，AMH可以促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞的凋亡并抑制宮頸癌細(xì)胞的生長，故AMH將極度可能為宮頸癌的靶向治療方法之一。更重要的是，在正常宮頸細(xì)胞中也檢測出表達(dá)AMH型的受體，使得宮頸癌采用AMH預(yù)防性治療藥物的設(shè)想成為可能[15]。

類似在卵巢腫瘤細(xì)胞株OVCAR8中的情況，p16腫瘤抑制蛋白與AMH抑制宮頸癌細(xì)胞的作用相關(guān)。Hwang等的實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，在宮頸癌細(xì)胞株經(jīng)AMH處理后的早期階段，E2F3和E2F2的表達(dá)下降，而p107和p16的表達(dá)增加；晚期階段則出現(xiàn)E2FS和E2F4表達(dá)減少。臨床應(yīng)針對(duì)此增加研究樣本，落實(shí)研討方向的正確性，只有正確認(rèn)識(shí)了AMH在分子機(jī)制上對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用，才能更好地將實(shí)驗(yàn)研究應(yīng)用于臨床。

5.小結(jié)

隨著臨床上及實(shí)驗(yàn)室更多關(guān)于AMH研究研討，AMH被發(fā)現(xiàn)的意義不再局限于多囊卵巢綜合征的協(xié)助診斷、卵巢功能的評(píng)估及妊娠結(jié)局的預(yù)測等方面，而更多地是表現(xiàn)出某種程度上的相關(guān)性與婦科腫瘤。AMH受月經(jīng)周期、年齡、種族/族裔、卵巢手術(shù)、妊娠等相關(guān)因素的影響，且尚未明確因素的影響機(jī)制，婦科腫瘤為醫(yī)學(xué)研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn)，將有大量的臨床實(shí)驗(yàn)致力于婦科腫瘤相關(guān)性與AMH的研究，使AMH在婦科腫瘤的療效預(yù)測、診斷、預(yù)后和檢測復(fù)發(fā)等方面具備更多的作用和臨床價(jià)值。

參考文獻(xiàn)：

[1] 段志芳，高學(xué)娟，閆紹穎，等.多囊卵巢綜合癥患者抗苗勒激素與其他指標(biāo)相關(guān)性研究[J].海峽藥學(xué)，2010，22（4）：73-75.

[2] 趙玲，肖春輝.抗苗勒管激素水平在不同卵巢儲(chǔ)備功能女性之間的差異[J].臨床合理用藥雜志，2013，6（7）：38-40.

[3] 錢警語，陳秀娟.抗苗勒管激素與女性生育功能關(guān)系研究進(jìn)展[J].生殖與避孕，2013，33（7）：473-478.

[4] 彭鳴亞，萬仁明，欒玉芬，等.多囊卵巢綜合征患者血清性激素及皮質(zhì)醇 檢 測 的 意 義[J].江蘇醫(yī)藥，2013，30（4）：433-435.

[5] 李建新，宋學(xué)茹，王艷霞，等.抗苗勒氏管激素在 PCOS、POF、正常人群 之間的差異[J].中國婦幼保健，2013，28（6）：940-941.

[6] 王松露，任錦錦，朱玲，等. 卵巢早衰的中西醫(yī)治療概況[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2016，28（ 1） ： 134 - 137.

[7] 牛聰，馬堃，李敏. 40 例不孕癥患者的中醫(yī)臨床特點(diǎn)分析及臨床案例舉隅[J]. 中國中藥雜志，2016，41（ 5） ： 960 - 964.

[8] 張莉，施艷秋. 卵巢早衰的中醫(yī)病因病機(jī)及治療進(jìn)展[J]. 山西醫(yī)藥雜志，2013，42（ 5） ： 540 - 542.

[10] 劉曉莉. 基于卵巢早衰中醫(yī)證型與臨床治療方法研究[J].中醫(yī)臨床研究，2016，8（ 7） ： 64 - 65.

（下轉(zhuǎn)第頁）

（上接第頁）

[11] 王方石，王曉男，閆秋. 補(bǔ)腎養(yǎng)血方劑聯(lián)合人工激素療法治療卵巢早衰 54 例療效研究[J]. 中國藥業(yè)，2014，23 （ 13） ： 11- 13.

[12] 董曉英，柳順玉，李冬華，等. 補(bǔ)腎養(yǎng)血方對(duì)卵巢早衰小鼠凋亡調(diào)控蛋白 Bcl-2 /Bax 的影響[J]. 中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2015，20（ 1） ： 134 - 138.

[13] 張麗娜，鄭錦，劉特，等. 補(bǔ)腎活血方對(duì)卵巢早衰模型大鼠性激素水平及顆粒細(xì)胞凋亡調(diào)控相關(guān)因子的影響[J]. 上海中醫(yī)藥雜志，2015，49（ 7） ： 72 - 76.

[14] 劉建華. 血清抗苗勒管激素聯(lián)合性激素檢測在預(yù)測卵巢早衰中的臨床意義[J]. 哈爾濱醫(yī)藥，2013，33（ 3） ： 181 - 182.

[15] 朱春蘭，夏亦冬. 中藥結(jié)合激素對(duì)卵巢早衰大鼠血清 AMH及 VEGF 影響[J]. 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，201416 （ 2） ： 88- 90.