高糖對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的影響

張?zhí)鹛稹《》f超　蘇寧

【摘要】近年來(lái)，糖尿病（diabetes DM）已經(jīng)成為繼腫瘤、心血管病變之后第三大嚴(yán)重威脅人類健康的慢性疾病。糖尿病是一種以血糖升高為基本特征的代謝紊亂性疾病。糖尿病大血管病變指中等以上動(dòng)脈的粥樣硬化（atherosclerosis，AS）。動(dòng)脈壁平滑肌細(xì)胞（smooth muscle cells，SMCs）的增殖在動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)生過(guò)程中起到至關(guān)重要的影響，更是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中重要的細(xì)胞成分。現(xiàn)就高糖對(duì)平滑肌細(xì)胞的作用及對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的影響做一概述。

【關(guān)鍵詞】高糖；血管平滑肌細(xì)胞；糖尿病

【中圖分類號(hào)】R587.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095-6681.2016.30.0.01

1 高糖與平滑肌細(xì)胞鈣化

動(dòng)脈鈣化就是一種較為常見(jiàn)的病理狀態(tài)，能夠?qū)π哪X血管疾病的發(fā)生產(chǎn)生影響。血管平滑肌細(xì)胞能夠維持血管的正常功能，如果細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生異常，則會(huì)直接參與血管病變的發(fā)展，證實(shí)了胚胎發(fā)育的主要過(guò)程，VSMCs和成骨細(xì)胞均起源于多能間充質(zhì)干細(xì)胞。在鈣化環(huán)境中，VSMCs可轉(zhuǎn)化為類似成骨樣細(xì)胞，合成分泌骨相關(guān)蛋白，并使細(xì)胞外出現(xiàn)大量鈣鹽沉積[2]。研究發(fā)現(xiàn)，糖基化終產(chǎn)物（Advanced glycation end products，AGE）亦可促進(jìn)VSMCs骨基質(zhì)蛋白的表達(dá)，參與調(diào)節(jié)血管鈣化的發(fā)生發(fā)展。

2 高糖對(duì)平滑肌細(xì)胞增殖的作用

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成與VSMCs增生、肥大密切相關(guān)，細(xì)胞周期調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化和凋亡，對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)至關(guān)重要。研究顯示[3]，22 mmol/L葡萄糖使G0/G1期的細(xì)胞數(shù)減少，進(jìn)入S期的細(xì)胞數(shù)則明顯增多。已有研究表明[4]，大鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮剝脫后3d，損傷部位的VSMCs中MMP-2基因表達(dá)活性明顯升高，損傷7天后，才出現(xiàn)VSMCs從中膜向內(nèi)膜遷移及其在新生內(nèi)膜中的增殖。說(shuō)明高糖可能通過(guò)誘導(dǎo)MMP-2基因表達(dá)而行使其對(duì)基底膜的調(diào)節(jié)，從而促進(jìn)VSMCs的增殖。絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族是與細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)關(guān)系最為密切的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)蛋白激酶，MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的逐級(jí)激活可能是VSMCs增殖、肥大的重要機(jī)制[5]。

3 糖基化終產(chǎn)物對(duì)平滑肌細(xì)胞的影響

高血糖可以促使AGE的大量形成及積聚，因?yàn)檫@個(gè)形成的過(guò)程不可逆，所以此時(shí)，即便糾正高血糖，AGE本身的損害仍然存在，也就是代謝記憶現(xiàn)象，這屬于糖尿病患者在血糖控制過(guò)程中較好的狀態(tài)，這是血管病變持續(xù)發(fā)展的原因[6]。根據(jù)相關(guān)的研究證實(shí)，主動(dòng)脈粥樣硬化病灶中，可能還會(huì)檢測(cè)出AGEs：血清AGEs水平與動(dòng)脈粥樣硬化相比存在密切聯(lián)系。活體內(nèi)給予外源性AGEs可以促使粥樣硬化，動(dòng)物模型中的AGEs化學(xué)降解并抑制其生成，由此減少病變的可能性[7]。

4 肌源化泡沫細(xì)胞的影響

VSMCs屬于動(dòng)脈粥樣斑塊中的重要成分之一，同時(shí)也是泡沫細(xì)胞的組成部分。糖尿病患者常伴有脂代謝紊亂，相關(guān)研究證實(shí)，氧化低密度脂蛋白并且用劑量依賴性方式誘導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒之后，推動(dòng)ox-LDL誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞形成[10]。CD36是一個(gè)88 kDa的細(xì)胞膜糖蛋白，屬于清道夫受體B家族CD36是ox-LDL的主要配體，與泡沫細(xì)胞形成和動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生密切相關(guān)。高糖誘導(dǎo)下VSMCs CD36在蛋白水平和mRNA水平表達(dá)均增加，長(zhǎng)期高糖作用能促進(jìn)VSMCs內(nèi)脂質(zhì)堆積，高糖短期干預(yù)也能誘導(dǎo)VSMCs CD36的表達(dá)和細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)含量的增加，其機(jī)制可能與CD36介導(dǎo)修飾脂蛋白攝入有關(guān)[11]。

ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體中的A1與G1，都是膜轉(zhuǎn)運(yùn)體中的家族成員。ABCA1可以介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇及磷脂，并且經(jīng)過(guò)細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)給貧脂apoA1，形成高密度脂蛋白[12]。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，血糖升高可以適當(dāng)?shù)囊种菩∈蟾骨痪奘杉?xì)胞表面的ABCG1的表達(dá)，從而讓巨噬細(xì)胞內(nèi)聚集的脂質(zhì)，更好的減少流出，促使泡沫細(xì)胞的形成[13]。近些年，臨床與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，兩者的功能水平與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生息息相關(guān)。ABCA1的基因發(fā)生變異，會(huì)導(dǎo)致Tangier病，并且能夠引發(fā)患者外周組織巨噬細(xì)胞的膽固醇聚集，增加動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生概率[14]。VSMCs有著較為豐富ABCA1和ABCG1的表達(dá)。高糖可以適當(dāng)?shù)囊种芕SMCs的ABCG1的表達(dá)。高糖激活的氧化應(yīng)激能夠有效刺激細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的激活，而且高糖本身也是NF-κB通路的誘導(dǎo)劑[15]。ABCG1是NF-κB的靶基因之一。高糖增加的氧化應(yīng)激和活化的NF-κB轉(zhuǎn)錄因子可能參與了高糖對(duì)ABCG1表達(dá)的

抑制。

綜上所述，高血糖可通過(guò)多種途徑影響平滑肌細(xì)胞，包括促進(jìn)平滑肌增殖、鈣化、肌源性泡沫細(xì)胞的形成以及形成糖基化終產(chǎn)物持續(xù)作用于細(xì)胞，誘導(dǎo)或加速了動(dòng)脈粥樣硬化的形成。因此嚴(yán)格控制血糖，對(duì)延緩動(dòng)脈粥樣硬化形成和發(fā)展，控制血壓及血栓形成具有重要意義。

參考文獻(xiàn)

[1] Son BK，Akishita M. Mechanism of vascular calcification[J].Clin Calcium，2007，17（3）：319-324.

[2] Trion A，van derLaarse A.Vascular smooth muscle cells and calcifiation in atherosclerosis[J].Am Heart J，2004，147（5）：808-814.

[3] Bram-Dullaeus RC，Mann MJ，Dzan VJ.Cell cycle progress：new therapeutic target for vascular proliferat in disease[J].Circulation，1998，98（1）：82-89.

[4] 王智慧，夢(mèng)曉萍，崔 艷，等.基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）對(duì)血管平滑肌增生遷移的影響[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2006，10：789-790

本文編輯：吳宏艷