利伐沙班關鍵中間體4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮的合成工藝改進

熊 剛，馮菊紅*，李云龍，胡 佳，武 磊，胡學雷

(1.武漢工程大學化工與制藥學院，湖北 武漢430074；2.綠色化工過程教育部重點實驗室，湖北 武漢430074)

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利伐沙班關鍵中間體4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮的合成工藝改進

熊 剛1,2，馮菊紅1,2*，李云龍1,2，胡 佳1,2，武 磊1,2，胡學雷1,2

(1.武漢工程大學化工與制藥學院，湖北 武漢430074；2.綠色化工過程教育部重點實驗室，湖北 武漢430074)

4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮(Ⅱ)是新型抗凝血藥利伐沙班的關鍵中間體。以2-苯氨基乙醇為原料，與氯乙酰氯環合，再經硝化、還原得到目標化合物Ⅱ，對其合成工藝進行了改進。確定了環合反應中最佳投料比n(2-苯氨基乙醇)∶n(氯乙酰氯)∶n(氫氧化鈉)為1∶4∶8；對于還原反應，選擇硫化銨為還原劑，最佳投料比n(4-(4-硝基苯基)-3-嗎啉酮)∶n(硫化銨)為1∶3。目標化合物的結構經熔點和1HNMR表征。通過改進，目標化合物Ⅱ的總收率由文獻值67.4%提高到82.1%，成本顯著降低。

利伐沙班；中間體；4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮；合成工藝

利伐沙班(rivaroxaban,Ⅰ，分子結構式見圖1)，商品名為Xarelto，是由拜耳公司和強生公司共同研發的一種高效選擇性的絲氨酸蛋白酶(FXa)抑制劑，用于預防膝或髖關節置換的手術后靜脈血栓栓塞癥，有很好的生物利用度及體內活性[1-2]。這些特點使得利伐沙班很快成為抗血液系統疾病和抗心血管系統疾病的最常用藥物，因此，利伐沙班作為新藥極具市場前景。在文獻報道的利伐沙班合成中，都需要一個共同的關鍵中間體4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮(Ⅱ)[3-6]。

圖1 利伐沙班的分子結構式Fig.1 Molecular structural formula of rivaroxaban

作者以2-苯氨基乙醇為原料，與氯乙酰氯環合得到4-苯基-3-嗎啉酮(Ⅲ)，然后硝化得到4-(4-硝基苯基)-3-嗎啉酮(Ⅳ)，再經過還原，得到關鍵中間體化合物Ⅱ(合成路線見圖2)。在合成過程中，有2個因素

對產物的收率影響較大：一個是成環反應的投料比[n(2-苯氨基乙醇)∶n(氯乙酰氯)∶n(氫氧化鈉)，下同]，另一個是還原反應中還原劑的種類和投料比。文獻報道常用的還原劑有3種，分別為氫氣、鐵粉和氯化亞錫，它們都各有缺陷。用氫氣還原，一般以DMF作為溶劑，加入催化劑量的鈀碳，常溫常壓下氫化。DMF作為溶劑，沸點過高，后處理對設備要求高，而且常壓下氫氣還原不易反應完全，收率不高[7]。而以鐵粉還原，在后處理過程中，鐵渣會帶走大量產物，而且大量的鐵渣會造成環境污染，不易重復利用[8]。用氯化亞錫還原，反應時間長，反應結束后，需要通過水蒸氣蒸餾法得到產物，耗時耗力，產物損失較大[3]。因此，對化合物Ⅱ的合成工藝進行改進，尋找最佳的反應條件很有必要。

圖2 目標化合物Ⅱ的合成路線Fig.2 Synthetic route of the target compound Ⅱ

為探索環保、節能、后處理簡單且高收率的化合物Ⅱ的合成工藝條件，作者對影響化合物Ⅱ收率較大的環合反應中反應物的投料比和還原反應的還原劑種類和投料比進行優化，為化合物Ⅱ的工業化生產提供一條優化路線。

1 實驗

1.1 試劑與儀器

乙醇、二氯甲烷、石油醚、硝酸、硫酸均為分析純。

WRR熔點儀(目視熔點儀)，上海儀電物理光學儀器有限公司；R-1005型旋轉蒸發儀，鄭州紫拓儀器設備有限公司；400MHz型核磁共振儀，瑞士Bruker公司。

1.2 方法

1.2.1 4-苯基-3-嗎啉酮(Ⅲ)的合成

將8.2 g (60 mmol)2-苯氨基乙醇、8 mL乙醇和15 mL水依次加入到250 mL三口燒瓶中，攪拌升溫至40 ℃后，同時滴加27.1 g (240 mmol)氯乙酰氯和19.2 g (480 mmol)氫氧化鈉(配成質量分數為40%的溶液)，1 h內滴加完畢，保持反應體系為堿性，滴加完畢后，有大量白色固體析出，保持溫度和pH值不變，繼續攪拌15 min后，TLC(乙酸乙酯∶石油醚=1∶1)監測反應完全。將體系溫度降到0～5 ℃，繼續反應20 min，過濾得到粗產品，用50 mL乙酸乙酯溶解，過濾，蒸干溶劑，得到10.2 g白色固體化合物Ⅲ，收率96%(文獻值[4]62%)。m.p.114～115 ℃。

1HNMR(400 MHz，CD3OD)，δ：3.73(t,J=5.2 Hz，2H，NCH2),3.98(t,J=5.2 Hz，2H，OCH2CH2N)，4.29(s，2H，COCH2O)，7.31(m，3H，Ph-H)，7.42[t,J=8.0 Hz，2H，NC(CH)2]。

1.2.2 4-(4-硝基苯基)-3-嗎啉酮(Ⅳ)的合成

將3.3 g(18.6 mmol)化合物Ⅲ、13.5 g(138 mmol)98%濃硫酸加入到50 mL三口燒瓶中，常溫完全溶解后，體系降溫至-5～0 ℃，緩慢滴加1.3 g (21 mmol)65%濃硝酸，繼續反應3 h。然后將反應液倒入50 mL冰蒸餾水中，用氨水調至中性，有大量黃色固體析出，過濾，濾餅經過真空干燥，得到3.8 g蛋黃色固體化合物Ⅳ，收率92%(文獻值[7]83%)。m.p.150～151 ℃。

1HNMR (400 MHz，CD3OD)，δ：3.89 (t,J=5.0 Hz，2H，NCH2)，4.12(t,J=5.0 Hz，2H，OCH2CH2N)，4.41(s，2H，COCH2O)，7.59[d,2H，NC(CH)2]，8.31[d,J=9.4 Hz,2H,NO2C(CH)2]。

1.2.3 4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮(Ⅱ)的合成

將0.5 g (2.25 mmol)化合物Ⅳ、0.46 g (6.75 mmol) 硫化銨、30 mL乙醇加入到100 mL三口燒瓶中，加熱至40 ℃，通N2保護反應2 h，TLC(乙酸乙酯∶石油醚=1∶1)監測反應完全，減壓蒸干溶劑，得到0.4 g深黃色固體。加入20 mL乙酸乙酯溶解深黃色固體，過濾，蒸干溶劑，得到的固體用石油醚(10 mL×3)洗滌，得到0.4 g蛋黃色固體化合物Ⅱ，用乙醇重結晶得到白色針狀晶體化合物Ⅱ，收率93%(文獻值[7]83.2%)。m.p.162～163 ℃。

1HNMR(400 MHz，DMSO)，δ：3.51(t，2H，NCH2)，3.91(t，2H,OCH2CH2N)，4.12(s，2H，COCH2O)，5.14(s，2H，NH2)，6.54[d，2H，NH2C(CH)2]，6.95[d，2H，NC(CH)2]。

2 結果與討論

2.1 投料比對4-苯基-3-嗎啉酮(Ⅲ)合成的影響 (圖3)

圖3 投料比對化合物Ⅲ收率的影響Fig.3 Effect of reactant ratio on yield of compound Ⅲ

在由2-苯氨基乙醇合成化合物Ⅲ的反應中，2-苯氨基乙醇分子中氨基和羥基上的氫被氯乙酰氯取代，在縛酸劑氫氧化鈉的作用下形成嗎啉酮環，同時過量的氫氧化鈉還能水解嗎啉酮環，生成2-苯氨基乙醇原料，形成一個可逆反應。由圖3可以看出，隨著氯乙酰氯和氫氧化鈉在反應體系中比例的增大(即反應體系中氯乙酰氯和氫氧化鈉的量越多)，收率逐漸升高，當投料比在1∶4∶8時，收率最高，為96%；投料比再增大，過量的氫氧化鈉會水解產物，收率逐漸降低。因此，選擇最佳投料比n(2-苯氨基乙醇)∶n(氯乙酰氯)∶n(氫氧化鈉)=1∶4∶8。

2.2 還原劑對4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮(Ⅱ)合成的影響

2.2.1 還原劑的選擇

在硝基還原成氨基反應中，常用的還原劑有鐵粉、氯化亞錫、氫氣、水合肼、硫代硫酸鈉等。本實驗選擇硫化銨為還原劑，相比于同類反應，反應時間縮短為2 h，反應溫度僅為40 ℃，很大程度上降低了能耗；在產物后處理上，僅用適量的乙酸乙酯和石油醚洗滌，即可得到較純的產物，洗滌的溶劑較容易重復回收利用；在原料成本上，硫化銨價格遠低于市場上其它還原劑，降低了成本。綜合考慮，硫化銨作為還原劑最適合工業化生產。

2.2.2 投料比[n(4-(4-硝基苯基)-3-嗎啉酮)∶n(硫化銨)]對化合物Ⅱ收率的影響(圖4)

圖4 投料比對化合物Ⅱ收率的影響Fig.4 Effect of reactant ratio on yield of compound Ⅱ

用硫化銨還原硝基成氨基的反應中，溫度若超過45 ℃會使硫化銨分解，同時空氣中的氧氣會氧化硫化銨，因此反應需在40 ℃通N2保護條件下進行。由圖4可以看出，收率隨著硫化銨用量的增加而逐漸升高，當投料比為1∶3時，收率達到最高，為93%，再增加硫化銨用量，收率逐漸降低。這可能是由于，過量硫化銨反應生成的高價態硫與產物中的氨基發生反應。因此，選擇最佳投料比n(4-(4-硝基苯基)-3-嗎啉酮)∶n(硫化銨)=1∶3。

3 結論

以2-苯氨基乙醇為原料，與氯乙酰氯環合生成4-苯基-3-嗎啉酮(Ⅲ)，再經過硝化反應生成4-(4-硝基苯基)-3-嗎啉酮(Ⅳ)，最后通過還原反應得到利伐沙班關鍵中間體4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮(Ⅱ)，反應總收率82.1%。通過優化環合反應投料比n(2-苯氨基乙醇)∶n(氯乙酰氯)∶n(氫氧化鈉)=1∶4∶8，將此步反應收率由文獻值62%提高至96%。在還原合成化合物Ⅱ的過程中，選擇硫化銨作為還原劑，較好解決了傳統方法存在的原料成本高、能耗大、安全問題、環境污染問題等，而且在后處理上，操作簡單、損失小；優化投料比n(4-(4-硝基苯基)-3-嗎啉酮)∶n(硫化銨)=1∶3，使收率有大幅度的提高。為利伐沙班關鍵中間體4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮(Ⅱ)的合成提供了一條優化路線。

[1] MUECK W，STAMPFUSS J，KUBITZA D，et al.Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of rivaroxaban[J].Clinical Pharmacokinetics，2014，53(1)：1-16.

[2] TRUJILLO T，DOBESH P P.Clinical use of rivaroxaban：pharmacokinetic and pharmacodynamic rationale for dosing regimens in different indications[J].Drugs，2014，74(14)：1587-1603.

[3] MARC N，VOLKMAR W，VOLKER L，et al.Preparation of indazolecarboxamides as factor Ⅶa and/or factor Ⅹa inhibitors：EP 1479675 AL[P].2004-11-24.

[4] RAFECAS J L，COMELY A C，FERRALI A，et al.Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof：WO 2011/080341 A1[P].2011-07-07.

[5] SONG Y，ZHU B，BHAKTA C.Ureas as factor Ⅹa inhibitors:WO 2006063113[P].2006-06-15.

[6] WEREN K R，MEDERSKI B C，CHRISTOP H A.Chlorothiophenecarboxamides as P1 surrogates of inhibitors of blood coagulation factor Ⅹa[J].Bioorg Med Chem Lett，2004，14(23)：5817-5822.

[7] 袁靜，黃長江，張俊偉，等.利伐沙班的合成[J].中國新藥雜志，2010，19(23):2185-2187.

[8] 王國華.抗凝血新藥利伐沙班中間體4-(4-苯基氨基)-3-嗎啉酮合成工藝研究[D].廣州：廣東藥學院，2009.

Improved Synthesis of Key Rivaroxaban Intermediate4-(4-Aminophenyl)-3-morpholinone

XIONG Gang1,2，FENG Ju-hong1,2*，LI Yun-long1,2，HU Jia1,2，WU Lei1,2，HU Xue-lei1,2

(1.SchoolofChemicalEngineeringandPharmacy，WuhanInstituteofTechnology，Wuhan430074，China;2.KeyLaboratoryofGreenChemicalProcessofMinistryofEducation，Wuhan430074，China)

4-(4-Aminophenyl)-3-morpholinone(Ⅱ) is a key intermediate of a new anticoagulant rivaroxaban.Using 2-aminophenethanol and chloroacetyl chloride as raw materials，the target compound Ⅱ was synthesized by a series of chemical reactions including cyclization，nitrification and reduction，and the synthetic process was improved.In the cyclization reaction，the optimal molar ratio of 2-aminophenethanol，chloroacetyl chloride and sodium hydroxide was 1∶4∶8.In the reduction reaction，ammonium sulfide was used as a reducing agent，and the optimal molar ratio of 4-(4-nitrophenyl)-3-morpholinone and ammonium sulfide was 1∶3.The structure of the target compound was characterized by melting point and1HNMR.The total yield of the target compound Ⅱ was increased from 67.4% (literature value) to 82.1%，whilst the cost was significantly reduced.

rivaroxaban；intermediate；4-(4-aminophenyl)-3-morpholinone；synthetic process

湖北省自然科學基金重點項目(2011CDA048)，武漢工程大學研究生創新基金項目(CX2015074)

2016-01-06

熊剛(1990-)，男，湖北黃岡人，碩士研究生，研究方向：藥物合成，E-mail:443017529@qq.com；通訊作者：馮菊紅，博士，講師，E-mail：jhfeng@wit.edu.cn。

10.3969/j.issn.1672-5425.2017.05.011

O626.4 R914.5

A

1672-5425(2017)05-0050-03

熊剛，馮菊紅，李云龍，等.利伐沙班關鍵中間體4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮的合成工藝改進[J].化學與生物工程，2017，34(5)：50-52,70.