烏司他丁聯合常規集束化干預對重癥膿毒癥的影響

周麗++徐洪山++王齊國+++趙丹++張程

[摘要] 目的 探討烏司他丁聯合常規集束化干預對重癥膿毒癥患者炎癥因子變化及全身各器官功能的影響。 方法 選擇2012年1月～2015年12月新疆維吾爾自治區中醫醫院重癥監護室收治的重癥膿毒癥患者80例，按照隨機數字法分為觀察組與對照組，每組各40例，在集束化干預基礎上，觀察組應用烏司他丁注射液，對照組行空白對照。比較干預治療前后兩組血清內毒素水平、靜息能量消耗、非蛋白呼吸商情況、炎癥相關因子、心功能、肝功能、腎功能相關指標以及APACHEⅡ評分變化情況。 結果 干預治療后觀察組血清內毒素水平、靜息能量消耗、非蛋白呼吸商水平、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素-1（IL-1）、高敏C反應蛋白（hs-CRP）、血栓素B2（TXB2）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBil）、血尿素氮（BUN）、肌氨酸酐（Cr）、肺毛細血管楔壓（PCWP）水平均低于對照組（P < 0.05），干預治療后觀察組腎小球濾過率（GFR）、左心室射血分數（LVEF）、心排血指數（CI）均高于對照組（P < 0.05），干預治療后觀察組APACHEⅡ評分顯著低于對照組（P < 0.05）。 結論 針對膿毒癥患者使用烏司他丁治療，能有效抑制機體炎性反應，降低內毒素水平，改善心肝腎等重要臟器功能，提高患者預后。

[關鍵詞] 烏司他丁；膿毒癥；炎癥因子；器官功能；集束化治療

[中圖分類號] R631 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）04（b）-0119-05

[Abstract] Objective To investigate the effects of ulinastatin combined with conventional cluster intervention on the changes of inflammatory factors and systemic organ function in patients with severe sepsis. Methods From January 2012 to December 2015， in ICU of Traditional Chinese Medical Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region， 80 patients with severe sepsis were selected， according to random number table， they were divided into observation group and control group， with 40 cases in each group. On the basis of cluster intervention， Ulinastatin Injection was used in observation group， and control group was as blank control experiment. The serum endotoxin levels， resting energy expenditure， non-protein respiratory quotient， inflammatory related factors， cardiac function， liver function， renal function related indicators and APACHEⅡ score changes of the two groups before and after intervention treatment were compared. Results After the intervention treatment， the serum endotoxin level， resting energy expenditure， non-protein respiratory quotient level， IL-6， TNF-α，IL-1， hs-CRP， TXB2， ALT， AST， Tbil， BUN， Cr and PCWP levels of the observation group were lower than those of the control group （P < 0.05）. After the intervention treatment， the GFR， LVEF and CI of the observation group were higher than those of control group （P < 0.05）， and the APACHE Ⅱ scores of observation group were significantly lower than those of the control group （P < 0.05）. Conclusion Ulinastatin in the treatment of patients with sepsis can effectively inhibit the inflammatory reaction， reduce endotoxin levels， improve the heart， liver， kidney and other important organ function， and improve the prognosis of patients.

[Key words] Ulinastatin； Sepsis； Inflammatory factor； Organ function； Cluster treatment

膿毒癥一旦發生將引起機體炎性反應的瀑布效應，其會迅速導致機體免疫系統、凝血系統、心血管系統、肝腎功能等多方面受損或功能障礙，其也是導致多器官功能衰竭的主要原因[1-5]。臨床上如何有效的抑制機體炎性反應，進而恢復患者機體各器官功能是膿毒癥治療的重點亦是治療難點。膿毒癥的治療有著“金時銀天”的說法，其救治時間就是生命[6]，集束化干預能有效綜合各種治療手段的優點，提高救治效果，是提高膿毒癥患者生存率的關鍵[7]。本研究采用烏司他丁進行膿毒癥的疾病治療，現就詳情報告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年1月～2015年12月新疆維吾爾自治區中醫醫院重癥監護室收治的重癥膿毒癥患者80例，所有患者及家屬入組前均簽署知情同意書，并申報醫院倫理委員會批準，符合美國危重病學會2010年膿毒癥診斷標準[8]，排除3個月內使用糖皮質激素者、3個月內使用免疫抑制劑者、明確全身免疫系統疾病者、人類免疫缺陷病毒感染者、明確惡性腫瘤者、拒絕簽署知情同意書者及對使用藥物過敏者。按照隨機數字法分為觀察組與對照組，每組各40例，觀察組男21例，女19例，平均年齡為（56.8±3.5）歲；對照組男20例，女20例，平均年齡為（56.9±3.6）歲；兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 集束化干預 行對癥支持處理，如抗菌治療、抗感染治療、呼吸機支持、加強生命體征監護、營養支持、減少機體氧耗、維持水電解質酸堿平衡等，同時行集束化醫療管理，將上述經臨床驗證為有效治療重癥膿毒癥的治療方法進行優化應用，并將相關重要、有效的治療措施進行組合。

1.2.2 觀察組治療方法 觀察組在常規集束化干預基礎上應用烏司他丁注射液[常州生化藥業（江蘇）有限公司，生產批號：20141115D15]，每次將2 000 000 U加入0.9%生理鹽水100 mL內靜脈滴注，每間隔12 h靜滴1次。連續應用7 d為1療程。

1.2.3 對照組治療方法 對照組在集束化干預基礎上行空白對照，使用等量0.9%生理鹽水靜脈滴注，連續應用7 d為1療程。

1.3 觀察指標

于入組前及治療1療程后，對患者相關情況進行觀察，比較兩組干預治療前后血清內毒素水平、靜息能量消耗、非蛋白呼吸商情況、炎癥相關因子、心功能、肝功能、腎功能相關指標及APACHEⅡ評分變化情況。

1.4 檢查方法及評定標準

各指標的檢查方法和評定標準：①血清內毒素水平測定采用偶氮顯色法進行；②APACHEⅡ評分[9]主要針對患者急性生理評分、年齡評分與慢性健康評分進行綜合評價，理論總分71分，分值越高提示預后越差；③靜息能量消耗及非蛋白呼吸商評定均通過美國Med Graphics公司提供的醫學圖形重癥監測桌面分析系統進行[10]，在患者入組時及治療即將結束時分別進行評價；④炎癥相關因子主要包括白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素-1（IL-1）、高敏C反應蛋白（hs-CRP），均采用酶聯免疫吸附法測定（ELISA）[11]；血栓素B2（TXB2）測定采用放射免疫法；⑤心臟功能檢測包括：肺毛細血管楔壓（PCWP）、左心室射血分數（LVEF）及心排血指數（CI），使用儀器為PHILIPS SONOS 7500；肝功能檢測包括：丙氨酸轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBil），血清TBil采用血清總膽紅素檢測試劑盒（浙江夸克生物科技有限公司）檢測，AST及ALT的檢測采用酶比色法使用Olympus AU2700型全自動生化儀進行[12]；腎臟功能檢測包括：腎小球濾過率（GFR）、血尿素氮（BUN）、肌氨酸酐（Cr）測定，其中GFR測定采用只經腎小球濾過而無腎小管分泌的放射性藥物99Tcm-DTPA進行，放射性藥物被清除的速度和數量計算GFR，Cr測定通過堿性苦味酸反應進行，BUN測定為尿素酶-鈉氏顯色法。

1.5 統計學方法

采用統計軟件SPSS 22.0對數據進行分析，正態分布計量資料以均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 干預治療前、后兩組血清內毒素水平比較

干預治療前兩組血清內毒素水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05），干預后兩組內毒素水平均低于干預前（P < 0.05），干預治療后觀察組血清內毒素水平顯著低于對照組（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組干預治療前、后機體代謝情況比較

干預后兩組靜息能量消耗及非蛋白呼吸商水平顯著優于干預前（P < 0.05），干預治療后觀察組靜息能量消耗及非蛋白呼吸商水平顯著低于對照組（P < 0.05）。見表2。

2.3 干預治療前、后兩組炎癥相關因子比較

干預后兩組IL-6、TNF-α、IL-1、hs-CRP、TXB2水平均低于干預前（P < 0.05），干預治療后觀察組IL-6、TNF-α、IL-1、hs-CRP、TXB2水平均低于對照組（P < 0.05）。見表3。

2.4干預治療前、后兩組心肝腎功能比較

兩組干預后ALT、AST、TBil、GFR、BUN、Cr、PCWP、LVEF及CI水平均優于干預前（P < 0.05），干預治療后觀察組的心功能指標PCWP顯著低于對照組（P < 0.05），LVEF及CI顯著高于對照組（P < 0.05）；觀察組的肝功能指標ALT、AST、TBil水平均低于對照組（P < 0.05）；觀察組的腎功能指標GFR高于對照組，Bun和Cr水平低于對照組（P < 0.05）。見表4。

2.5 兩組干預治療前、后APACHEⅡ評分變化情況比較

干預治療前兩組APACHEⅡ評分差異無統計學意義（P > 0.05），干預后兩組APACHEⅡ評分均低于干預前（P < 0.05），干預治療后觀察組APACHEⅡ評分顯著低于對照組（P < 0.05）。見表5。

3 討論

膿毒癥作為極其嚴重的一種全身炎癥反應綜合征，是導致患者臨床死亡的較為常見原因之一[13]，隨著病情的發展，其將導致多器官功能障礙甚至衰竭，進而導致患者臨床死亡[14]。以往關于集束化醫療的概念被廣泛的應用于臨床醫療各領域，其通過以循證治療為基礎[15]，綜合各治療手段之所長，來提高臨床治療效果和降低病死率[16]。但集束化醫療僅為醫學概念，而非具體救治手段，故本研究針對重癥膿毒癥患者在集束化治療基礎上聯合烏司他丁進行干預治療[17]。

本研究發現聯用烏司他丁后，觀察組血清內毒素水平顯著低于對照組（P < 0.05），提示針對膿毒癥患者使用烏司他丁能有效的降低患者體內內毒素水平，進而減少刺激炎癥因子。同時針對干預治療后兩組炎癥相關因子比較發現，干預治療后觀察組IL-6、TNF-α、IL-1、hs-CRP及TXB2水平均低于對照組（P < 0.05），進一步證實聯用烏司他丁可有效降低機體炎癥因子水平，進而阻斷因膿毒癥導致的炎性反應瀑布效應。且本研究針對兩組干預治療后機體代謝情況比較發現，干預治療后觀察組靜息能量消耗顯著低于對照組（P < 0.05），非蛋白呼吸商水平顯著低于對照組（P < 0.05），提示使用烏司他丁治療后，對于降低膿毒癥患者機體代謝率有積極意義。另外本研究針對各組患者機體各器官系統功能研究發現，干預治療后觀察組的心功能指標PCWP顯著低于對照組（P < 0.05），LVEF及CI顯著高于對照組（P < 0.05）；干預治療后觀察組的肝功能指標ALT、AST及TBil水平均顯著低于對照組（P < 0.05）；干預治療后觀察組的腎功能指標GFR高于對照組，BUN和CR水平低于對照組（P < 0.05）；證實針對膿毒癥患者使用烏司他丁，可明顯改善患者機體功能，維持心肝腎等重要臟器功能。最后比較兩組干預治療前后APACHEⅡ評分變化情況發現，雖然干預治療前兩組APACHEⅡ評分差異無統計學意義（P > 0.05），但干預治療后觀察組APACHEⅡ評分顯著低于對照組（P < 0.05）。提示針對膿毒癥患者使用烏司他丁，能有效降低APACHEⅡ評分，對于提高患者預后有重要價值。

膿毒癥是威脅人類生命健康的一種嚴重機體全身性炎性反應綜合征，其將導致膿毒癥性休克并引起人體多器官功能障礙甚至多器官功能衰竭，據報道其病死率超過50%[18]。針對其發病機制的研究表明，其主要通過激活機體一系列炎癥細胞因子進而引起全身性炎癥反應綜合征的瀑布效應[19]，并產生對全身各臟器的功能損傷進而導致患者死亡[20]。烏司他丁作為一種廣譜蛋白酶抑制劑，其能有效抑制體內炎癥反應相關因子的活性，并降低其水平，從而起到保護機體各器官、系統的目的[21-22]。本研究發現通過烏司他丁治療后，其內毒素水平及各炎癥性細胞因子水平均降低，可能與使用烏司他丁有效抑制了體內多種細胞蛋白水解酶，減少水解酶對正常組織的損傷，穩定細胞內溶酶體膜，并通過抑制過氧化物的產生，降低機體過氧化反應從而抑制炎性反應[23]。對于降低機體代謝率方面，則可能與使用烏司他丁能廣泛的抑制蛋白水解酶活性，改善機體微循環與組織灌注功能有關[24]。同時本研究針對各組患者機體各器官系統功能研究發現，經烏司他丁治療后，觀察組其心肝腎功能均顯著優于對照組，則可能與使用烏司他丁有效的穩定了細胞內溶酶體膜，并提高細胞器中線粒體活性，進而提高細胞呼吸功能，增強細胞彈性蛋白酶活性，同時還有效的清除機體氧或羥自由基，進而減少體內炎癥性細胞因子水平，減輕炎性反應，提高組織灌注等有關[25]。最后針對兩組APACHEⅡ評分研究發現，干預后觀察組APACHEⅡ評分顯著低于對照組（P < 0.05），整體上進一步證實使用烏司他丁對膿毒癥患者治療的價值。

綜上所述，針對膿毒癥患者使用烏司他丁治療，能有效抑制機體炎性反應，降低內毒素水平，改善心肝腎等重要臟器功能，提高患者預后。

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（收稿日期：2016-11-24 本文編輯：蘇 暢）