新輔助化療前后非小細胞肺癌患者血清CA125、CEA及CYFRA21—1的變化及預后分析

龔玉芳++劉峰+++楊志胤++姜斌

[摘要] 目的 探討新輔助化療治療非小細胞肺癌患者的效果，并分析其對患者治療前后血清糖類抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）及細胞角蛋白19片段抗原（CYFRA21-1）水平的影響。 方法 選取2009年7月～2010年10月上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院收治的非小細胞肺癌患者136例，按隨機數字表法將入選患者分為觀察組和對照組，每組68例。兩組均行手術根治術治療，其中觀察組加用GP方案新輔助化療，對照組則未行GP方案新輔助化療。比較分析兩組臨床近期療效、不良反應、生存率，以及治療前后CA125、CEA及CYFRA21-1水平變化。 結果 觀察組患者治療總有效率為69.1%，明顯高于對照組（38.2%）（P < 0.05）。治療前，兩組CA125、CEA及CYFRA21-1水平比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）；治療后，觀察組CA125、CEA及CYFRA21-1水平均明顯低于對照組（P < 0.05）。觀察組不良反應發生率為7.4%，明顯低于對照組（14.7%）（P < 0.05）。觀察組3、5年生存率均明顯高于對照組（P < 0.05）。 結論 GP方案新輔助化療用于非小細胞肺癌患者的臨床治療具有較高的應用價值，可降低患者血清CA125、CEA及CYFRA21-1水平，提高其預后，不良反應少，值得應用及推廣。

[關鍵詞] 新輔助化療；非小細胞肺癌；吉西他濱

[中圖分類號] R734.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）04（b）-0091-04

[Abstract] Objective To discuss the clinical effect of preoperative neoadjuvant chemotherapy in the treatment of patients with non-small cell lung cancer （NSCLC）， and to analyze the effects of it on the levels of serum carbohydrate antigen 125 （CA125）， carcinoembryonic antigen （CEA） and cytokeratin 19 fragment antigen （CYFRA21-1） before and after treatment. Methods One hundred and thirty-six patients with NSCLC admitted to Shanghai Ninth People's Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine from July 2009 to October 2010 were selected， and the enrolled patients were randomly divided into observation group and control group by random number table method， with 68 cases in each group. Both groups were treated with radical surgery， the observation group was treated with GP regimen neoadjuvant chemotherapy， while the control group did not receive neoadjuvant chemotherapy with GP regimen. The clinical efficacy， adverse reactions， survival rate， and the changes of CA125， CEA and CYFRA21-1 levels before and after treatment in the two groups were compared and analyzed. Results The total effective rate of the observation group was 69.1%， which was significantly higher than that of the control group （38.2%） （P < 0.05）. Before treatment， the levels of CA125， CEA and CYFRA21-1 between the two groups had no statistically significant differences （P > 0.05）； after treatment， the levels of CA125， CEA and CYFRA21-1 in the observation group were significantly lower than those of control group （P < 0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group was 7.4%， which was significantly lower than that of the control group （14.7%） （P < 0.05）. The 3-year and 5-year survival rates of the observation group were significantly higher than those of the control group （P < 0.05）. Conclusion Application of neoadjuvant chemotherapy with GP regimen for the clinical treatment of patients with NSCLC has relatively high value， which can decrease the levels of CA125， CEA and CYFRA21-1 of patients， improve the prognosis， with less adverse reactions， it is worthy of application and promotion.

[Key words] Neoadjuvant chemotherapy； Non small cell lung cancer； Gemcitabine

非小細胞肺癌是一種比較常見的肺癌，此病發病比較隱匿，確診時往往處于中晚期[1]。非小細胞肺癌惡性程度比較高，病死率也高，缺少早診斷的有效方法。目前，手術根治法是治療非小細胞肺癌的主要方法，但是手術療法存在術中癌細胞播散、復發率高與預后不佳等缺陷[2-3]。為此，有必要積極尋找高效的非小細胞肺癌治療方案。近些年來，許多學者對如何提升非小細胞肺癌患者預后做了比較多的探索，研究發現通過新輔助化療可以降低術后復發率及提高預后[4-6]。GP方案新輔助化療是一種以靜脈滴注250 mL生理鹽水+1000 mg/m2吉西他濱（第1、8天）；靜脈滴注500 mL生理鹽水+30 mg/m2順鉑（第1～3天）為主的治療方案。該方案中的吉西他濱是一種核苷酸還原酶抑制劑，具有很強的抗細胞代謝作用。該方案是上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院（以下簡稱“我院”）近些年來開展的一項手術輔助治療方案。目前，關于GP方案新輔助化療對非小細胞肺癌患者血清糖類抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）及細胞角蛋白19片段抗原（CYFRA21-1）水平影響的研究報道尚少。本研究則主要探討GP方案新輔助化療治療非小細胞肺癌的效果，并分析其對患者治療前后血清CA125、CEA及CYFRA21-1水平的影響，以期為臨床治療非小細胞肺癌提供有益的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2009年7月～2010年10月我院收治的非小細胞肺癌患者136例為研究對象，其中，男80例，女56例；年齡26～74歲，平均（62.5±1.6）歲；腫瘤直徑<5 cm者82例，≥5 cm者54例；臨床分期：Ⅲa期56例，Ⅲb期80例；組織學類型：鱗癌78例，腺癌54例，大細胞癌4例。入選標準：符合非小細胞肺癌診斷標準[7]；符合非小細胞肺癌手術治療的適應證；患者及家屬知情同意本研究。排除標準：存在手術禁忌證；并發其他腫瘤疾病者；存在其他重要器官疾病者。按隨機數字表法將入選患者分為觀察組與對照組，每組68例。兩組患者性別、年齡、腫瘤直徑、臨床分期及組織學類型等一般資料比較差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性，見表1。本研究經我院醫學倫理委員會批準通過。

1.2 方法

兩組均行手術切除治療。對照組術前未行GP方案新輔助化療。觀察組術前加用GP方案新輔助化療：第1、8天給予靜脈滴注250 mL生理鹽水+1000 mg/m2吉西他濱（江蘇豪森藥業集團有限公司，生產批號：100204），滴注時間在30 min內；在第1～3天給予靜脈滴注500 mL生理鹽水+30 mg/m2順鉑（云南生物谷藥業股份有限公司，生產批號：051103）。每次化療前靜脈滴注250 mL生理鹽水+5 mg地塞米松（白云山天星制藥股份有限公司，生產批號：060402）進行止吐。連續給予2個周期的輔助化療，合計42 d。兩組術后均給予4個療程GP方案化療。

1.3 觀察指標

①根據患者治療情況評價兩組近期療效，療效標準分成完全緩解、部分緩解、疾病穩定、疾病進展[8]。治療總有效率（%）=（完全緩解+部分緩解）/總例數×100%。②比較分析兩組治療前后血清CA125、CEA及CYFRA21-1水平變化。血清CA125、CEA及CYFRA21-1水平運用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）測定。③記錄及分析兩組患者治療期間的不良反應發生情況。④對患者隨訪3～5年，比較兩組患者的生存情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 18.0軟件進行統計分析。計數資料以率表示，行χ2檢驗；計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，行t檢驗；Kaplan-Meier計算生存率，生存率比較采用Log-Rank檢驗，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較

觀察組患者治療總有效率為69.1%，明顯高于對照組（38.2%），差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 兩組治療前后CA125、CEA及CYFRA21-1水平比較

治療前，兩組CA125、CEA及CYFRA21-1水平比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）；治療后，觀察組與對照組CA125、CEA及CYFRA21-1水平均較治療前明顯下降（P < 0.05），且治療后觀察組CA125、CEA及CYFRA21-1水平均明顯低于對照組（P < 0.05）。見表3。

2.3 兩組不良反應比較

觀察組不良反應發生率為7.4%，明顯低于對照組（14.7%），差異有統計學意義（P < 0.05）。見表4。

2.4 兩組生存率比較

對照組中位總生存時間是27個月（95%CI：17.168～32.475），觀察組中位總生存時間是36個月（95%CI：25.182～45.412），兩組比較差異有統計學意義（P < 0.05），見圖1。觀察組3、5年生存率均明顯高于對照組（P < 0.05），見表5。

3 討論

非小細胞肺癌病情發展緩慢、癥狀不明顯，不容易被發現，此病病死率居肺癌之首，應該給予高度重視。徹底、有效地切除病灶是治愈非小細胞肺癌的關鍵，但是晚期非小細胞肺癌患者僅僅接受手術治療，難以達到理想的效果[9]。術前新輔助化療是治療惡性腫瘤的新方法，在臨床上日益受到人們的關注及重視[10]。通過術前新輔助化療，可以讓本來不能進行手術治療或者手術較為困難的患者在條件允許的情況下順利實施手術切除治療。相關研究表明，新輔助化療屬于腫瘤細胞的一種減量治療，即通過術前新輔助化療可以減輕患者腫瘤負荷，提升病灶的切除率。目前，惡性腫瘤的新輔助化療方案比較多，如ECF及GP等[11-14]。這些新輔助化療方案在臨床中的治療效果存在差異，其治療效果一般受到惡性腫瘤的清掃范圍、病情進展情況、化療周期等多個因素的影響。GP方案是我院近些年來開展起來的一種化療方案。相關研究表明[15-18]，GP方案可以提高惡性腫瘤患者的生存期。本研究結果顯示，觀察組患者治療總有效率為69.1%，明顯高于對照組（38.2%）（P < 0.05），提示GP新輔助化療方案聯合手術治療非小細胞肺癌患者的近期效果優于單純手術治療的效果，本研究結果與張飔雪[19]的研究結果一致。原因可能是GP方案能夠縮小非小細胞肺癌體積，降低臨床分期，進而提升療效。本研究還顯示，觀察組不良反應發生率為7.4%，明顯低于對照組（14.7%）（P < 0.05），提示GP新輔助化療不良反應少。

CA125、CEA及CYFRA21-1是臨床主要的腫瘤標志物，均參與了調控惡性腫瘤細胞的生長與繁殖等多個環節。高表達的CA125、CEA、CYFRA21-1對腫瘤的浸潤及腫瘤的轉移具有一定的促進作用，促進癌細胞的轉移及擴散。血清中CA125、CEA及CYFRA21-1水平的表達情況可以用來評價非小細胞肺癌惡性程度與預后[20-23]。本研究結果顯示，治療前，兩組CA125、CEA及CYFRA21-1水平比較差異均無統計學意義（P > 0.05）；治療后，觀察組CA125、CEA及CYFRA21-1水平均明顯低于對照組（P < 0.05），提示，GP新輔助化療聯合手術治療可以有效降低患者血清CA125、CEA及CYFRA21-1水平。

對患者隨訪發現，觀察組3、5年生存率均明顯高于對照組（P < 0.05），提示，GP新輔助化療聯合手術治療可以明顯提高患者的生存率。其中本研究發現鱗癌患者的5年生存率高于非鱗癌（腺癌、大細胞癌）患者，提示GP新輔助化療聯合手術治療在非小細胞肺鱗癌患者治療中的長期療效優于非鱗癌患者。原因可能是非鱗癌患者臨床癥狀與體征不典型，難以早期明確診斷，且非鱗癌患者對化療的敏感性不及鱗癌患者，進而導致非鱗癌患者總體預后差。本研究局限之處在于納入的樣本量較小，沒有對GP新輔助化療療程長短進行比較研究，這可能會影響本研究結果的準確性。

綜上所述，GP方案新輔助化療用于非小細胞肺癌患者臨床治療具有比較高的應用價值，可降低患者血清CA125、CEA及CYFRA21-1水平，提高其預后，不良反應少，值得應用及推廣。

[參考文獻]

[1] 蔣友慧.新輔助化療前后血清血管內皮生長因子水平的變化[J].中國普外基礎與臨床雜志，2016，23（3）：345-345.

[2] 鄧秋華，林勇平，楊海虹，等.β-tubulin表達與非小細胞肺癌患者術后諾維本聯合鉑類輔助化療預后的關系[J].中國腫瘤臨床，2012，39（19）：1410-1414.

[3] 劉曉.甘露醇開放血腦屏障在小細胞肺癌治療中的應用探討[J].海峽藥學，2016，28（8）：134-135.

[4] 梁彩霞，陳滿瑜，沈潤，等.艾迪注射液治療婦科惡性腫瘤化療患者抑郁的臨床效果[J].現代腫瘤醫學，2016，24（20）：3290-3294.

[5] 倪明立，謝玲，秦貝貝.Wnt/β-catenin信號通路在非小細胞肺癌組織的表達及意義[J].廣東醫學，2016，37（15）：2299-2301.

[6] 龐一雄，黃維江，胡磊，等.小細胞肺癌惡性程度與新輔助化療預后的研究[J].海南醫學院學報，2016，22（9）：898-901.

[7] 支修益.腫瘤標志物ProGRP助力小細胞肺癌的臨床決策[J].中國腫瘤外科雜志，2014，6（1）：42-43.

[8] 徐曉鴻，陳家斌，夏銀穩，等.沙利度胺聯合吉非替尼新輔助化療對非小細胞肺癌的臨床價值[J].昆明醫科大學學報，2016，37（1）：65-68.

[9] 范宜楚，汪笑冬，遲明友，等.術前新輔助化療對局限期小細胞肺癌預后的影響研究[J].中國全科醫學，2016，19（14）：1653-1658.

[10] Zhang Z，Gasser RB，Yang X，et al. Two benzimidazole resistance-associated SNPs in the isotype-1 β-tubulin gene predominate in Haemonchus contortus populations from eight regions in China [J]. Int J Parasitol Drugs Drug Resist.，2016，6（3）：199-206.

[11] Chan SK，Hagen HR，Swanson SA，et al. Development of Bipotent Cardiac/Skeletal Myogenic Progenitors from MESP1+Mesoderm [J]. Stem Cell Reports，2016，6（1）：26-34.

[12] 湯新躍，蔡長青，廖萬清.注射用黃芪多糖聯合三維適形放療治療老年非小細胞肺癌療效觀察[J].現代醫院，2015，15（9）：30-31.

[13] 牛朝霞，李寧寧，梁芳，等.紫杉醇化療聯合參一膠囊對晚期非小細胞肺癌患者的療效及安全性[J].世界中醫藥，2016，11（7）：1265-1267，1271.

[14] 王先國，周遠，李宇，等.培美曲塞聯合替吉奧膠囊治療晚期老年非小細胞肺癌的臨床研究[J].中國醫學創新，2015，12（31）：32-35.

[15] 梁秋萍，殷俊.EGFR TKI+TP方案及TP方案對晚期非小細胞肺癌治療臨床效果及腫瘤標志物水平的影響[J].成都醫學院學報，2016，11（1）：40-44.

[16] 仲立新，張莉，范瑞，等.晚期NSCLC患者βⅢ-tubulin和Tau表達與紫杉醇敏感性的關系[J].中國實用醫藥，2016，11（5）：147-148.

[17] 陳建英，胡先全，黃三雄，等.華蟾素膠囊聯合GP方案對晚期非小細胞肺癌患者免疫功能的影響[J].中國現代醫生，2016，54（14）：12-15.

[18] 仇建玲.培美曲塞聯合鉑類化療方案在非小細胞肺癌患者中的療效分析[J].中外醫學研究，2016，14（5）：145-146.

[19] 張飔雪.新輔助化療對局部晚期非小細胞肺癌患者臨床療效和手術切除率的影響[J].實用癌癥雜志，2016， 31（8）：1299-1301.

[20] 張生大，丁潔衛，唐志華，等.吉西他濱聯合順鉑與紫杉醇聯合順鉑治療非小細胞肺癌的療效對比研究[J].中國現代醫生，2016，54（1）：71-73，77.

[21] 巫云立，黃菁，張勇，等.多西他賽聯合不同鉑類在晚期非小細胞肺癌一線治療中的效果分析[J].中外醫學研究，2016，14（12）：36-37.

[22] 熊新軍.培美曲塞聯合奧沙利鉑在非小細胞肺癌術前新輔助化療中的應用效果[J].實用臨床醫藥雜志，2016， 20（9）：153-154.

[23] 周旸，王延偉，高明，等.CEA、CA125、CA72-4、CYFRA211聯合NSE對非小細胞肺癌診斷運用分析[J].現代生物醫學進展，2013，13（16）：3122-3124.

（收稿日期：2016-12-21 本文編輯：張瑜杰）