康艾注射液聯合化療對中晚期結直腸癌免疫功能及中醫癥候的影響

肖敏，劉瑛，田武生，龔璐

(1.湖南省懷化市腫瘤醫院腫瘤內一科，湖南 懷化 418000；2.湖南省懷化市第一人民醫院臨床藥學部，湖南 懷化 418000)

康艾注射液聯合化療對中晚期結直腸癌免疫功能及中醫癥候的影響

肖敏1，劉瑛1，田武生1，龔璐2

(1.湖南省懷化市腫瘤醫院腫瘤內一科，湖南 懷化 418000；2.湖南省懷化市第一人民醫院臨床藥學部，湖南 懷化 418000)

目的 觀察分析康艾注射液聯合化療對中晚期結直腸癌免疫功能及中醫癥候的影響。方法選擇50例確診為中晚期結直腸癌的病例為腫瘤組，47例健康體檢者作為正常組，分別測定兩組外周血T淋巴細胞亞群及NK細胞水平并進行統計比較；再將腫瘤組隨機分為兩組，聯合化療組為康艾注射液聯合化療，單純化療組則單純化療，治療2個療程后抽取外周血，復查兩組T淋巴細胞亞群及NK細胞水平，及觀察記錄中醫相關癥候變化、卡氏（KPS）評分、毒副反應等指標并進行統計分析比較。結果正常組T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)、NK細胞的水平高于腫瘤組，差異有統計學意義（P＜0.05），正常組外周血CD8+細胞與腫瘤組比較差異無統計學意義。聯合化療組治療后外周血T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)水平明顯高于單純化療組（P＜0.05），而CD8+、NK細胞水平治療前后兩組對比差異無統計學意義；聯合化療組中醫癥候改善率及卡氏評分改善率高于單純化療組，對比差異有統計學意義（P＜0.05）；聯合化療組不良反應總發生率為42.31%，單純化療組的不良反應總發生率為66.67%，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。結論康艾注射液可提高中晚期結直腸癌患者免疫力，對腫瘤病人免疫機能起到保護作用。

康艾注射液；中晚期結直腸癌；T淋巴細胞亞群；NK細胞；中醫癥候

腸癌是我們常見的惡性腫瘤[1]，主要包含結腸癌和直腸癌，我國腸癌的發病率和死亡率在近30年明顯升高，發病年齡明顯年輕化，中位年齡為46歲左右，較歐美等國家提前11～19年；我國腸癌中以直腸癌多見，約占60%～75%；目前西醫認為腸癌的發生是在機體免疫功能降低時出現多基因多步驟多途徑的變化過程；中醫學認為腸癌是由正氣虧虛、無法升清降濁而引起；屬于“腸覃”、“臟毒”、“積聚”、“鎖肛痔”等范圍。目前西醫治療主要以外科手術、化放療等為主，許多臨床實踐表明中醫藥在腸癌綜合治療中的地位越來越重要。康艾注射液[2]為中藥提取物，既能增強人體免疫功能，又能干擾微管蛋白聚合，從而抑制腫瘤血管新生、促進腫瘤細胞凋亡，并能加強對巨噬細胞和NK細胞的吞噬、殺傷能力。本研究對50例中晚期結直腸癌患者進行分組治療并觀察治療前后外周血T淋巴細胞亞群、NK細胞、相關中醫癥候變化、KPS評分、不良反應等，發現聯合化療組外周血T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)水平、中醫癥候改善率及KPS評分明顯高于單純化療組。據此建議康艾注射液可作為中晚期惡性腫瘤的姑息輔助支持治療。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取本院2011年3月～2016年3月期間經CT影像、腸鏡、病理學、細胞學診斷為中晚期結直腸癌[3]、且中醫辨證為氣虛血瘀型的初治患者50例，其中結腸癌27例、直腸癌23例；男24例，女26例；年齡34～72歲，中位年齡為55歲；按隨機數字表法分為兩組，聯合化療組在化療基礎上聯合康艾注射液治療(長白山制藥股份有限公司，國藥準字：Z20026868),具體為化療的同時靜脈滴注康艾注射液50 mL，加入0.9%的生理鹽水250 mL中，每天1次，連用30 d；另一組則為單純化療，兩組化療方案按NCCN指南推薦選用: mfolfox6,連用2周期；正常組為健康體檢者47例，男30例，女17例，年齡33～71歲，中位年齡56歲。正常組與腫瘤組對比，正常組T淋巴細胞亞群水平（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+）及NK細胞水平明顯高于腫瘤組(P＜0.05)，兩組CD8+細胞比較無統計學意義。見表1。

表1 兩組T淋巴細胞亞群及NK細胞比較（±s）Table1 Comparison of T lymphocyte subsets and NK cells between the two groups（±s）

表1 兩組T淋巴細胞亞群及NK細胞比較（±s）Table1 Comparison of T lymphocyte subsets and NK cells between the two groups（±s）

注：與正常組比較，aP＜0.05

組別CD3+CD4+CD8+CD4+/CD8+NK細胞腫瘤組（n=50）59.71±5.49a27.81±7.83a26.99±7.47 1.08±0.24a19.74±4.39a正常組（n=47）71.38±6.28 38.94±6.77 30.38±5.43 1.29±0.28 22.57±4.58

1.2 試劑及設備 溶血素、四色試劑盒CD45-FITC/CD4-RD1/CD8-ECD/CD3-PC5及CD3-FITC/CD16+CD56-PE均為美國Beckman產品；流式細胞儀為美國Beckman Eepics XL。

1.3 觀察指標 分別觀察兩組化療前后T淋巴細胞亞群水平（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+）、NK細胞水平、中醫相關癥候變化、KPS評分、不良反應等指標；中醫癥候觀察氣虛血瘀型癥狀治療前后改變為神疲乏力、頭暈目眩、食欲不振、便血、疼痛、舌淡暗或見瘀斑，脈象沉澀；改善情況按《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]計分,為顯效：各臨床證候均消失或癥狀積分減少≥2/3；有效：1/3≤證候減輕積分減少≤2/3；無效：證候減輕積分減少＜1/3,無減輕或加重。總有效=（顯效+有效）/例數×100%。卡氏評分標準：評估兩組化療前后體力狀態。升高:卡氏評分增加＞20分；降低：卡氏評分減少＞10分；穩定：10分≤卡氏評分變化≤20分。卡氏評分改善=（升高+穩定）/例數×100%。

1.4 統計學方法 本文數據采用統計學軟件 SPSS16.0處理，計數資料以百分數和例數表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料采用“±s”表示，組間比較采用t檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 聯合化療組與單純化療組T淋巴細胞及NK細胞治療前后對比 聯合化療組治療后外周血CD3+、CD4+水平較治療前有明顯升高(P＜0.05)，CD8+、CD4+/CD8+及NK細胞水平雖較治療前升高，但差異無統計學意義；單純化療組各項指標治療后較治療前降低，但差異無統計學意義。見表2。

2.2 聯合化療組與單純化療組治療前后中醫癥候改善情況對比 見表3。

表2 聯合化療組與單純化療組治療前后T淋巴細胞亞群、NK細胞比較（±s）Table2 T lymphocyte subsets and NK cells before and after combined chemotherapy and chemotherapy alone（±s）

表2 聯合化療組與單純化療組治療前后T淋巴細胞亞群、NK細胞比較（±s）Table2 T lymphocyte subsets and NK cells before and after combined chemotherapy and chemotherapy alone（±s）

注:與單純化療組療后比較，aP＜0.05；與本組治療前比較，bP＜0.05

組別CD3+CD4+CD8+CD4+/CD8+NK細胞治療后57.82±6.10 27.79±4.78 29.68±6.72 0.91±0.23 18.13±5.47聯合治療組（n=26）治療前57.78±5.65 27.76±6.59 28.11±6.22 1.06±0.23 19.87±3.98治療后64.38±6.49ab33.54±6.74ab30.05±5.73 1.16±0.45a20.89±5.49單純化療組（n=24）治療前58.42±5.37 28.08±5.97 28.51±5.47 1.05±0.35 18.46±4.13

表3 兩組治療后中醫臨床證候改善情況對比（n）Table3 Comparison of TCM syndromes improvement between the two groups after treatment（n）

2.3 聯合化療組與單純化療組治療前后卡氏評分對比 聯合化療組改善率高于單純化療組（P＜0.05)。見表4。

表4 兩組治療后卡氏評分對比（n）Table4 Comparison of the KPS scores of the two groups after treatment（n）

2.4 聯合化療組與單純化療組治療前后不良反應對比 聯合化療組不良反應低于單純化療組(P＜0.05)。見表5。

表5 兩組治療后臨床不良反應對比（n）Table5 Comparison of clinical adverse reactions after treatment in the two groups（n）

3 討論

腸癌為常見的惡性腫瘤，伴隨生活水平的不斷提高及生活方式不斷改變，腸癌發病率逐漸升高，多數人發現時已至腫瘤中晚期，行手術治療后2年內轉移率高達50%以上。多項研究[5]表明免疫系統功能低下與腫瘤的發生發展有著因果關系，免疫力低下會導致惡性腫瘤的發生，惡性腫瘤會使免疫力進一步下降，兩者相關聯系、相互轉化；腸癌的發病是在機體免疫功能降低情況下出現的一系列基因變化過程，通過染色體基因不穩定途徑及錯配修復蛋白途徑，轉變為機體內變異突變細胞與免疫防御細胞之間的對抗，存在整改腫瘤的始終，最終決定該個體的存活與否。與此同時，不同個體的體質差異、外部環境變化、社會因素都對腫瘤的發生有著重要影響。人體抗腫瘤機制表現為特異性免疫應答，這種免疫應答以細胞免疫為主，細胞免疫中起主導作用的主要是T淋巴細胞亞群[6]。T淋巴細胞亞群由骨髓干細胞分化產生，在機體抗腫瘤的細胞免疫反應中起十分重要的作用；CD4+細胞能激活效應細胞產生抗腫瘤正作用，CD8+細胞則產生免疫抑制負作用，CD4+/CD8+為機體免疫防御過程的重中之重。腫瘤發生轉移時，會導致CD3+、CD4+細胞數明顯減少，CD8+細胞數則明顯增多，從而CD4/CD8+比值明顯降低，提示機體細胞免疫功能降低明顯，預后極差。臨床上可根據CD4+/CD8+比值異常來預測腫瘤終末期患者的生存期。NK細胞[7]（自然殺傷）是一群獨立的不同于T淋巴細胞的大顆粒淋巴細胞，是抵抗腫瘤的第一道防線，可直接識別和殺傷腫瘤細胞，能發揮非特異性殺傷靶細胞的作用。傳統的抗腫瘤治療包括手術、化療、放療，化療在目前抗腫瘤治療仍占有重要地位，中晚期腸癌患者常行術后鞏固化療或姑息化療[8]，達到提高生活質量、延長生存時間的目的；但是進行化療的同時，也導致機體免疫抵抗能力的大幅度下降，如得不到合理的對癥治療則增加患者痛苦、甚至加重病情。

康艾注射液的主要成分包含黃芪、人參、苦參素等,屬于復方中藥制劑。黃芪功善益氣固表，李東垣曰：“黃芪，既補三焦，實衛氣”，《日華子本草》記載黃芪能“助氣，破癥瘕”，現代藥理研究黃芪[9]主要含黃芪皂苷（As）和黃芪多糖,二者促進T細胞轉化,增強機體免疫,提高天然殺傷細胞活性,抑制腫瘤細胞增殖及血管生成，促進腫瘤細胞凋亡，減輕化療不良反應。人參補氣固脫，《藥性論》稱：“主五臟氣不足，五勞七傷，虛損瘦弱”。現代藥理研究表明有效成分為人參多糖[10]和人參皂苷，特別是人參皂苷Rg3、Rg1、Re，具有非常顯著的抗腫瘤作用，可以增強網狀內皮系統吞噬能力,提高細胞免疫功能，誘導腫瘤細胞凋亡、降低腫瘤的耐藥率。苦參解毒、清熱、消腫,《神農本草經》記載：“主心腹結氣，癥瘕積聚”,主要成分氧化苦參堿[11],具有細胞毒作用,能阻滯腫瘤細胞增殖，通過抑制端粒酶活性、逆轉多藥耐藥、調節免疫耐受等輔助治療腫瘤。此復方制劑可通過多層次、多靶點作用于人體，達到益氣扶正，增強機體免疫功能之效。

本研究中,康艾注射液配合化療組治療中晚期結直腸癌優于單純化療組,不僅能增強患者免疫功能、改善中醫癥候,而且最大程度降低化療不良反應，提高生活質量,臨床可推廣使用；但中藥制劑的不穩定性，要求我們不斷改進中藥制劑的制備、流通、貯存技術；此外，選用中藥制劑時必須進行中醫辨證，符合中醫治則才能選用。

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[2]周孟強,張瀟月,王海英,等.康艾注射液配合化療治療中晚期惡性腫瘤臨床研究[J].中國實用醫藥,2015,8（10）：147-148.

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[9]李蓉,譚小武.黃芪多糖誘導腫瘤細胞凋亡機制的研究進展[J].中國現代中藥,2015,17（6）：627-636.

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KangAi injection chemotherapy for locally advanced colorectal cancer immune function and the effect of TCM symptoms

Xiao Min1,Liu Ying1,Tian Wu-sheng1,Gong Lu2
（1.Hunan province Huaihua city tumor hospital within a division,Huaihua,Hunan,418000,China; 2.Hunan province huaihua city first people's hospital clinical medicine division,Huaihua,Hunan,418000,China)

Locally advanced colorectal cancer;TCM symptoms;KangAi injection;T lymphocyte subsets;NK cells

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.07.004

Abstract：ObjectiveTo observe the analysis Kang Ai injection in combination with chemotherapy for locally advanced colorectal cancer immune function and the effect of TCM symptoms.Methods50 cases diagnosed with locally advanced colorectal cancer cases for tumor group,47 cases of healthy physical examination as normal group,two groups of peripheral blood were separately measured level of T lymphocyte subsets and NK cells and statistical comparison;Tumor group were randomly divided into two groups,combined treatment group for Kang Ai injection in combination with chemotherapy,while the pure chemotherapy group only received chemotherapy and peripheral blood after two courses of treatment,review of the two groups of level of T lymphocyte subsets and NK cells,and observation of traditional Chinese medicine(TCM)records related symptoms change,cartesian(KPS)score,such as indicators and statistical analysis comparison of adverse reaction.ResultsThe Normal group T lymphocyte subsets(CD3+,CD4+,CD4+/CD8+),NK cell level was higher than the tumor group,the difference was statistically significant(P＜0.05),there was no significant difference between the normal group and the CD8+cells in the peripheral blood cells.The combined chemotherapy group after treatment of peripheral blood T lymphocyte subsets(CD3+,CD4+,CD4+/CD8+)was significantly higher than that of simple chemotherapy group(P＜0.05),and CD8+and NK cell levels before and after treatment of two had no difference;combined chemotherapy group TCM symptom improvement rate and Karnofsky score improvement rate is higher than the chemotherapy group,compared with statistical difference(P＜0.05);combined chemotherapy group,the adverse reaction is lower than the chemotherapy group(P＜0.05).ConclusionKang Ai injection can improve patients with locally advanced colorectal cancer immunity,protect the immune function of tumor patients.