調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合同步替吉奧化療對(duì)復(fù)發(fā)直腸癌的療效觀察

李金偉，肖海，曾紅學(xué)

（1.贛州市腫瘤醫(yī)院，江西 贛州 341000；2.贛南醫(yī)學(xué)院病理教研室，江西 贛州 341000）

調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合同步替吉奧化療對(duì)復(fù)發(fā)直腸癌的療效觀察

李金偉1，肖海2，曾紅學(xué)1

（1.贛州市腫瘤醫(yī)院，江西 贛州 341000；2.贛南醫(yī)學(xué)院病理教研室，江西 贛州 341000）

目的 觀察調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合同步替吉奧治療復(fù)發(fā)直腸癌的近期療效及并發(fā)癥。方法對(duì)39例術(shù)后復(fù)發(fā)直腸癌患者，采用調(diào)強(qiáng)放療，1.8～2.0 Gy/次，5次/周，預(yù)防劑量45～48 Gy后腫瘤推量至60～66 Gy。同步口服替吉奧膠囊化療[80 mg/(m2·d)，分2次餐后1小時(shí)口服，服2周，停1周]。結(jié)果有36例完成治療，依從性好。放療結(jié)束后3個(gè)月時(shí)CR 7例，PR 27例，SD 5例，有效率（RR）為87.2%，疾病控制率（DCR）為100%。主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)、血液學(xué)毒性、肛周皮膚反應(yīng)，多為1、2級(jí)。結(jié)論調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替吉奧對(duì)復(fù)發(fā)直腸癌的近期療效好，顯著改善患者生活質(zhì)量，急性并發(fā)癥可耐受。

直腸腫瘤/腫瘤復(fù)發(fā)；放射療法，同步化療；替吉奧

我國結(jié)直腸癌患者每年新發(fā)約15萬人，死亡率超過7／10萬，且病死率仍有逐年上升趨勢(shì)[1]。直腸癌主要治療手段為手術(shù)治療，術(shù)后復(fù)發(fā)是治療失敗的主要模式，局部復(fù)發(fā)率15%～65%[2]。主要復(fù)發(fā)部位為骶前及髂內(nèi)[3]。復(fù)發(fā)直腸癌的治療較為棘手，除吻合口復(fù)發(fā)并發(fā)現(xiàn)早可以有再次手術(shù)的機(jī)會(huì)，多數(shù)已無手術(shù)機(jī)會(huì)，治療以同步放化療＋化療為主。目前尚無較一致的規(guī)范治療方案。本研究對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)直腸癌的39例患者，進(jìn)行調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替吉奧口服化療。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 共39例符合條件患者，其中男23例，女16例；男女比例為1.44∶1；年齡28～58歲，平均年齡47歲，中位年齡46歲；骶前復(fù)發(fā)16例，髂內(nèi)復(fù)發(fā)13例、吻合口復(fù)發(fā)10例；復(fù)發(fā)時(shí)間為術(shù)后10～32個(gè)月，平均19個(gè)月；復(fù)發(fā)前治療歷史：單純手術(shù)例19例，手術(shù)+化療16例，手術(shù)+放化療4例。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前經(jīng)直腸病理組織學(xué)證實(shí)為腺癌；（2）復(fù)發(fā)灶經(jīng)病理學(xué)確診為腺癌（如無法病理確診需有CEA持續(xù)升高并結(jié)合CT/MRI/PET臨床診斷）；（3）預(yù)計(jì)生存期＞6個(gè)月；（4）卡氏評(píng)分均≥70；（5）血常規(guī)、肝腎功能正常、無嚴(yán)重心肺疾患、嚴(yán)重糖尿病；（6）無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（7）無腸梗阻及腸梗阻傾向；（8）近期未用抗真菌藥等其他氟胞嘧啶類藥物。

1.2 治療方法 放療均采用Varian clinac-IX直線加速器 6MV-X線適形調(diào)強(qiáng)放療，采用Pinical V9.2計(jì)劃系統(tǒng)，GTV為臨床影像可見腫瘤（包括復(fù)發(fā)灶和/或淋巴結(jié)），CTV1:在GTV基礎(chǔ)上外擴(kuò)1 cm；CTV2包括復(fù)發(fā)灶、直腸周圍系膜區(qū)、骶前區(qū)、髂內(nèi)及骶3上緣以上的髂外和部分髂總血管周圍的淋巴引流區(qū)。外放6 mm為各自PTV，照射劑量要求:95%的等劑量線包繞95%的靶體積。1.8～2 Gy/次，5次/周，45～48 Gy后CTV1推量至56～60 Gy，GTV推量至60～66 Gy(既往已行盆腔放療的4例未行預(yù)防照射，直接GTV外擴(kuò)6 mm給量至60Gy)。在放療第1天起同時(shí)聯(lián)合服用替吉奧膠囊（山東魯南制藥集團(tuán)新時(shí)代藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，商品名：維康達(dá)），按說明書規(guī)范用藥：80 mg/（m2·d），分2次餐后1小時(shí)口服，服2周，停1周。

1.3 觀察指標(biāo) 同步放化療前及放療結(jié)束3個(gè)月后影像學(xué)MR結(jié)合CEA生化指標(biāo)為療效評(píng)價(jià)值，由2名以上臨床腫瘤醫(yī)師和影像診斷醫(yī)師共同評(píng)價(jià)。每周行全血細(xì)胞分析，第1、4周、6周行血生化、CEA檢查。療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按《抗腫瘤藥對(duì)實(shí)體腫瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》評(píng)價(jià)療效：分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），病情穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD），CR+PR統(tǒng)計(jì)有效率（RR），CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率（DCR）。放療急性損傷按RTOG放射損傷標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定，化療不良反應(yīng)按CTCAE V3.0標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 1例患者因Ⅲ°骨髓抑制在第5周時(shí)停服替吉奧，2例因Ⅲ°胃腸道反應(yīng)重停服替吉奧，7例因肛周皮膚Ⅲ°濕性反應(yīng)及腸炎延遲放療4～7 d，余均按時(shí)足量完成上述治療，放療結(jié)束3個(gè)月時(shí)CR7例，PR27例，SD5例，有效率為87.2%，疾病控制率為100%。癥狀緩解(包括疼痛緩解、出血及黏液排泄物消失、肛門下墜感緩解、排尿困難改善)評(píng)價(jià)：消失及改善32例、穩(wěn)定及加重7例。

2.2 放化療不良反應(yīng) 主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及放射性腸炎，皮膚反應(yīng)，以Ⅰ～Ⅱ°為主，無Ⅳ°嚴(yán)重不良反應(yīng)。反應(yīng)最重多出現(xiàn)在第4周。見表1。

表1 39例直腸癌患者放化療不良反應(yīng)情況

3 討論

直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)率的文獻(xiàn)報(bào)道30%[4]。直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)多已失去再次手術(shù)機(jī)會(huì)，手術(shù)使復(fù)發(fā)病灶內(nèi)腫瘤乏氧細(xì)胞增多，會(huì)使放療對(duì)復(fù)發(fā)病灶的治療作用降低。因此，采取積極的放化綜合治療模式，才有可能取得更滿意的效果[5]。自5-Fu的臨床應(yīng)用以來，一直被公認(rèn)為直腸癌藥物治療的基石，使晚期直腸癌患者的中位生存期從最佳支持治療的6個(gè)月增加到14個(gè)月[6]。氟尿嘧啶與放射治療聯(lián)合應(yīng)用有增效、增敏作用[7]。

常規(guī)放療由于照射體積大，由于小腸、結(jié)直腸，股骨頭等器官劑量限制，很難給到根治劑量，療效較差[8-9]。調(diào)強(qiáng)放射治療劑量曲線與靶區(qū)高度一致，在保證局部病灶區(qū)域高劑量的同時(shí)，又能使上述器官的照劑量顯著下降，可給至根治劑量,療效明顯好于三維適形放療及常規(guī)放療，而使治愈目標(biāo)成為可能[10-12]。

復(fù)發(fā)患者既往多常經(jīng)歷多次靜脈聯(lián)合化療，往往對(duì)靜脈化療恐懼，口服化療多數(shù)患者較易接受，愿意口服低毒性化療藥物[13-14]如FT-207、替吉奧膠囊、VP-16等。替吉奧是一種新型口服化療藥，用于治療晚期胃腸道腫瘤[15-16]。替吉奧是第三代5-Fu類抗腫瘤藥，共有3種成分：主要是具有細(xì)胞毒性的替加氟及另外兩種生化修飾劑：吉美嘧啶及奧替拉西鉀按摩爾比1∶0.4∶1組成，其中，替加氟是5-Fu的前體藥物，主要在肝微粒體細(xì)胞色素P450代謝酶系作用下轉(zhuǎn)變?yōu)?-Fu起抗腫瘤作用，具有優(yōu)良的口服生物利用度，半衰期長達(dá)12小時(shí)，每天服用2次，符合其時(shí)間依賴性的藥理特點(diǎn)，是替代持續(xù)靜滴5-Fu的理想藥物[17]。吉美嘧啶為二氫嘧啶脫氫酶抑制劑，減慢5-Fu分解速度，可延長血液和腫瘤組織中5-Fu的藥效時(shí)間。奧替拉西經(jīng)口服吸收后主要分布在消化道組織，可在胃腸道內(nèi)特異性抑制腸道黏膜細(xì)胞內(nèi)乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶，阻斷5-Fu磷酸化，而5-Fu的磷酸化產(chǎn)物是造成胃腸道不良反應(yīng)的主要原因，故而減輕5-Fu引起的胃腸道毒副作用。替吉奧膠囊其12小時(shí)服用1次可達(dá)恒定血藥濃度，口服化療方便，與5-Fu相比，能維持較高的血藥濃度、較高的抗癌活性，明顯降低藥物的毒性，而且口服使用方便，避免中心靜脈穿刺帶來的血栓、感染風(fēng)險(xiǎn)，減少胃腸道黏膜反應(yīng)，耐受性提高。

本研究中，近期療效較顯著，放療后3個(gè)月時(shí)CR7例，PR27例，SD5例，有效率（RR）為87.2%，疾病控制率（DCR）為100%。復(fù)發(fā)患者常有骶叢神經(jīng)刺激癥狀，如會(huì)陰區(qū)下墜感、會(huì)陰部疼痛、下肢痛、便血、肛門排出黏液膿血分泌物等。39例患者中癥狀緩解(包括疼痛緩解、出血及黏液排泄物消失、肛門下墜感緩解、排尿困難改善)較顯著：消失及改善32例、穩(wěn)定及加重7例。癥狀緩解率82.1%，近期不良反應(yīng)絕對(duì)多數(shù)為輕度，表現(xiàn)在：白細(xì)胞下降惡心、嘔吐、食欲下降、頭暈、腹痛、腹瀉、里急后重、肛周皮膚反應(yīng)。Ⅲ、Ⅳ度不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)及肛周皮膚粘膜反應(yīng)。與類似研究文獻(xiàn)報(bào)道中相似或更高[18-20]。

綜上所述，調(diào)強(qiáng)放療同步替吉奧化療可作為術(shù)后局部復(fù)發(fā)直腸癌的理想治療手段，其療效肯定，可明顯改善患者的生活質(zhì)量，且方便實(shí)施，治療依從性高，大部分患者在門診即可完成，值得臨床推廣應(yīng)用，要取得更為準(zhǔn)確的結(jié)論，需擴(kuò)大樣本量，設(shè)計(jì)前瞻性隨機(jī)研究，并長期隨訪，進(jìn)一步觀察遠(yuǎn)期療效及并發(fā)癥。

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ObjectiveTo observe the recent curative effect and complications for the treatment of recurrent colorectal cancer for Intensity Modulated Radiationtherapy combined synchronization chemotherapy for Gimeracil and Oteracil Porassium.Methods39 cases of postoperative recurrence of rectal cancer patients,used of intensity modulated radiation therapy,1.8-2.0 Gy per fraction,five fractions per week,after prevention dose of 45-48 Gy，push the tumor amount to 60-66 Gy.Synchronous oral chemotherapy for Gimeracil and Oteracil Porassium capsule[80 mg/(m2·d),1 hour after the meal points 2 times of oral,takes 2weeks，stop 1 week].Results36 patients underwent treatment,compliance is good.3 months after the radiation,CR7，PR27,SD5 cases respectively,efficient(RR)was 87.2%,the disease control rates(DCR)was 100%.Major adverse events of the digestive tract,hematology toxicity,anus periderm skin reaction,more than 1,level 2.ConclusionCombined Intensity Modulated Radiotherapy with Gimeracil and Oteracil Porassium for recurrence of rectal cancer，The recent curative effect is good,improve patient quality of life,acute complications can be tolerated.

Colorectal cancer/cancer recurrent;Radiotherapy;Synchronization chemotherapy;Gimeracil and Oteracil Porassium

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.07.045

曾紅學(xué)，E-mail：372664031@qq.com