阿替普酶治療急性腦梗死出現多臟器功能損傷1例報道

郭 穎

阿替普酶治療急性腦梗死出現多臟器功能損傷1例報道

郭 穎

急性腦梗死；多臟器功能損傷；阿替普酶；心肌酶

急性缺血性腦卒中是一種高發病率、高死亡率、高致殘率疾病，目前國際公認的最有效的治療方法為靜脈溶栓治療，指南特別推薦重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)作為首選溶栓藥物。1995年由美國國立神經病與中風研究所主持的一個具有里程碑意義的臨床試驗——重組組織型纖溶酶原激活劑治療腦卒中試驗，結果提示急性缺血性腦卒中病人起病3 h內用rt-PA治療，在3個月時至少30%的病人沒有殘疾或僅有輕微的殘疾，而病死率沒有變化[1]。隨著rt-PA治療急性缺血性腦卒中廣泛應用，其有效性已被臨床證實，但其安全性方面，受到最多關注的為出血發生，其余不良反應報道較少。筆者在臨床應用中觀察到1例rt-PA溶栓后出現多臟器功能損傷病人，帶來了更多rt-PA安全性的思考。

1 資 料

病人，女性，68歲，主因“右肢活動不利伴言語不利2 h”入院。既往腦梗死病史，遺留右眼右側視野缺損，認知功能減低；冠心病冠脈搭橋術后、高血壓病、糖尿病、痛風病史。既往用藥史不詳。入院查體：體溫 36.7℃，心率(P)88次/min，呼吸(R)18次/min，血壓(BP)170/90 mmHg。神志清楚，精神可，言語欠流利，高級神經功能減退，雙側瞳孔等大等圓，直徑3 mm，光反應靈敏，眼球居中，眼動自如，未見眼震，右眼右側視野缺損，雙側面紋對稱，口角不偏，伸舌居中，余顱神經檢查不合作，頸軟，左肢肌力Ⅴ級，右肢肌力0級，右側肌張力減低，腱反射(++)，右側巴氏征(+)，感覺及共濟檢查不合作。美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分：13分。查頭CT示：左額顳略低密度影，考慮缺血性病變，腦梗死可能性大。予注射用阿替普酶(愛通立)0.9 mg/kg溶栓治療。溶栓后查體：T36.8℃，P 92次/min，R 19次/min，BP 155/80 mmHg。神志清楚，精神可，言語欠流利，高級神經功能減退，雙側瞳孔等大等圓，直徑3 mm，光反應靈敏，眼球居中，眼動自如，未見眼震，右眼右側視野缺損，雙側面紋對稱，口角不偏，伸舌居中，余顱神經檢查不合作，頸軟，左肢肌力Ⅴ級，右肢肌力Ⅴ-級，肌張力正常，腱反射(++)，雙側巴氏征(-)，感覺及共濟檢查不合作。病人溶栓后右肢肌力較前明顯改善，NIHSS評分：5分。于溶栓后第2天出現肝功能、腎功能、心肌酶異常，谷丙轉氨酶(ALT)、谷氨酰氨基轉移酶(GGT)、谷草轉氨酸(AST)、心肌磷酸激酶同工酶(CKMB)、肌酸激酶(CK)、乳酸脫氫酶(LDH)、α-羥丁氨酸脫氫酶(HBDH)均升高至正常上限10倍以上，肌酐(Cr)在正常上限2倍，無發熱、皮疹、黃疸、惡心嘔吐、血尿、肌痛等相關臨床癥狀。此外，病人異常化驗指標還有腫瘤標志物CA199 >700 U/mL，影像學檢查未見腫瘤征象，免疫全項提示Ig E及補體C3輕度升高。予保肝降酶、營養心肌治療后上述指標逐漸回落，于治療10 d后基本恢復正常水平。

表1 病人部分檢驗指標

2 討 論

rt-PA是通過DNA 重組技術經體外人工合成的生物制劑，具有纖維蛋白特異性，即僅與血栓中的纖維蛋白結合，而對血液中的纖維蛋白原無明顯纖溶作用，不產生全身纖溶，具有選擇性結合、溶解血栓框架纖維蛋白，使血栓溶解、血管再通、血流恢復，改善缺血半暗帶低灌注狀態，促進神經功能的恢復[2]。因此，實現血管再通、準確評價血管狀態對急性缺血性卒中治療及預后評價有重要意義。

rt-PA最常見的不良反應為出血，其次有報道的不良反應包括過敏、心臟事件、胃腸道癥狀等，目前尚未見到關于多臟器損傷的報道，本臨床病例于溶栓治療后神經功能缺損得到明顯改善，但出現多臟器功能損傷，主要表現為生化指標異常而無明顯臨床癥狀，其中肝酶、肌酶升高尤為顯著，分析其原因可能有以下幾方面。

2.1 免疫應激反應 rt-PA主要經肝臟代謝，肝臟由于藥物的毒性損害或對藥物的過敏反應所致的疾病稱為藥物性肝損傷。臨床上可表現為各種急慢性肝病，臨床癥狀無特異性，輕者停藥后可自行恢復，重者可能危及生命。

在我國，已上市應用的化合性或生物性藥物中，有1 100種以上的藥物具有潛在的肝毒性，很多藥物的賦形劑、中草藥以及保健藥亦有導致肝損傷的可能[3]。藥物性肝損傷可分為可預測性和不可預測性兩種，前者主要是藥物的直接毒性作用所致，后者根據其發病機制又可以分為代謝異常和過敏反應兩類。藥物引起肝功能異常的機制主要包括細胞膜破壞、膽汁郁積、CYP450激活產生的代謝產物造成的損傷、形成靶抗原激活免疫反應、TNFα激活誘導細胞凋亡和線粒體損傷等。

老年人的心、肝、腎等主要器官功能衰退，使藥物在體內代謝和排泄速度降低，半衰期延長，血藥濃度增高而易出現藥物不良反應[4]。有報道認為我國老年人群中藥物性肝損傷占肝病的比例高達20%，老年人因急性肝病入院的病人中40%為藥物性肝病[5]。老年人肝臟代謝功能隨年齡增加而減退，年齡>70歲健康志愿者細胞色素P450酶系統活性約降低35%。研究發現，肝臟體積隨著年齡增加而減小，女性尤其明顯，而肝臟血流量隨肝臟體積減小也降低，導致肝臟生理功能減退。干細胞超微結構研究顯示，老年人干細胞脂肪變性明增加，線粒體減少，提示肝臟抗氧化應激能力減退。該病例為老年女性病人，既往多種慢性疾病，用藥史不詳，不除外年齡及長期用藥因素造成肝臟代謝功能減退情況，在急性應激狀態下出現急性肝損害變現。

2.2 腫瘤 腫瘤普遍存在于免疫功能低下甚至免疫功能紊亂情況病人，其病理生理基礎為急性應激情況下出現多臟器功能受損創造了條件。該病人入院后查腫瘤標志物明顯升高，常規檢查未發現明顯腫瘤跡象，且因病人家屬拒絕就此進一步深入檢查，故無法明確診斷。

2.3 多種藥物聯合應用 病人既往多種疾病，治療上除給予抗凝、清除氧自由基、調脂穩定斑塊、營養腦細胞等針對急性腦梗死用藥外，尚需給予控制血糖、營養心肌改善心臟供血、降尿酸等治療，多種藥物聯合應用增加了發生藥物不良反應概率。病人應用阿替普酶后出現多臟器生化指標異常的原因尚不明確，且病人出現一過性多臟器功能異常是否與應用阿替普酶有相關性也需進一步研究證實，該病例再次提醒臨床醫生應多加關注用藥安全性。因阿替普酶代謝清除快，血漿半衰期為4 min～6 min，故該病人多臟器功能得以很快修復，未造成嚴重不良后果。

[1] Robinson T，Zaheer Z，Mistri AK．Thrombolysis in acute 1schaemic stroke：an update[J]．Ther Adv Chronic Dis，2011，2：119-131.

[2] Chen B， Cheng Q， Yang K，et al. Thrombin mediates severe neurovascular injury during ischemia[J]. Stroke， 2010， 41：2348-2352.

[3] Larrey D．Epidemiology and individual susceptibility to adverse drug reactions afecting the liver[J]. Semin Liver Dis， 2002，22(2)：145-155.

[4] 王曉瑜，程能能.163例嚴重藥物性肝損害不良反應報告分析[J].上海醫藥，2014，3(5)：35-38.

[5] 劉玉蘭，王晶桐.老年人藥物性肝損害的診治[J].中華老年醫學雜志，2009，28(4)：274-275.

(本文編輯王雅潔)

天津市南開醫院(天津 300100)，E-mail：nkwinnie@126.com

引用信息：郭穎.阿替普酶治療急性腦梗死出現多臟器功能損傷1例報道[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2017，15(9)：1151-1152.

R743.3 R255.2

C

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.09.048

1672-1349(2017)09-1151-02

2016-03-01)