不同劑量鈣調(diào)磷酸酶抑制劑聯(lián)合依維莫司用于腎移植受者免疫抑制治療M eta分析

毛 棉，蔣 剛

（四川省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，四川 成都 610041）

·臨床研究·

不同劑量鈣調(diào)磷酸酶抑制劑聯(lián)合依維莫司用于腎移植受者免疫抑制治療M eta分析

毛 棉，蔣 剛

（四川省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，四川 成都 610041）

目的 系統(tǒng)評價不同劑量鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CNI)聯(lián)合依維莫司(ERL)用于腎移植術(shù)后免疫抑制治療的有效性和安全性。方法 計算機檢索Cochrane圖書館、Embase、SCI、PubMed、VIP、CBM、CNKI和萬方數(shù)據(jù)庫，納入腎移植術(shù)后使用不同濃度CNI聯(lián)合ERL進行免疫抑制治療的隨機對照試驗（RCT）。在評價納入研究的方法學(xué)質(zhì)量和提取有效數(shù)據(jù)后，采用RevMan 5.0軟件進行Meta分析。結(jié)果 共納入3個RCT，對比低、高劑量CNI聯(lián)用ERL發(fā)生的活檢證實的急性排斥反應(yīng)、患者死亡率，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但可達到更高的腎小球濾過率、更高的肌酐清除率和更低的血清肌酐水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。不同劑量CNI聯(lián)用ERL發(fā)生移植物失功的風(fēng)險與CNI藥物的種類有關(guān)。不良反應(yīng)的發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。結(jié)論 基于當前臨床證據(jù)，低劑量CNI聯(lián)合ERL用于腎移植術(shù)后對腎臟有一定的保護作用。

腎移植；依維莫司；鈣調(diào)磷酸酶抑制劑；Meta分析

腎移植是終末期腎臟病的標準治療方法，可為患者帶來比透析治療更好的生存質(zhì)量、更高的存活率和更低的治療費用[1－2]，但腎移植患者需終身服用免疫抑制劑，避免發(fā)生排斥反應(yīng)，以保持腎臟功能。依維莫司（ERL）為雷帕霉素靶蛋白抑制劑，能預(yù)防器官移植的排斥反應(yīng)，具有腎臟保護的優(yōu)勢[3]，2004年歐洲醫(yī)療產(chǎn)品評價機構(gòu)批準了依維莫司聯(lián)合低劑量環(huán)孢素用于預(yù)防心臟和腎臟移植的排斥反應(yīng)，2010年美國食品藥物管理局也批準了依維莫司預(yù)防心臟和腎臟移植的排斥反應(yīng)。對于腎移植患者，雖然臨床推薦的免疫維持治療方案為聯(lián)用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）、抗增殖藥物和激素，但基于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的免疫抑制方案可能導(dǎo)致腎臟毒性、糖尿病、高血壓、血脂異常，最終可能導(dǎo)致慢性移植物腎病，導(dǎo)致移植失敗，故研究者也在探討鈣調(diào)磷酸酶抑制劑減量、激素撤除等方案對腎移植患者的影響[4]。目前，已有數(shù)項臨床試驗[5－6]探尋鈣調(diào)磷酸酶抑制劑聯(lián)用依維莫司在腎移植術(shù)后的免疫抑制作用，結(jié)果表明，依維莫司能有效預(yù)防急性排斥反應(yīng)的發(fā)生，也有數(shù)項臨床試驗[7－9]探討聯(lián)用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑時依維莫司最合適的劑量，以減小不良反應(yīng)，增加患者耐受性。

由于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的腎臟毒性已明確，故研究者開始探尋基于依維莫司的免疫抑制方案中，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的減量問題，在保證免疫抑制的同時，減少鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的腎臟毒性。因此，本研究中對不同劑量的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑聯(lián)合依維莫司治療腎移植術(shù)后免疫抑制情況進行了Meta分析，以比較鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的劑量調(diào)整對于腎移植術(shù)后的療效和安全性的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

研究設(shè)計：納入隨機對照試驗（RCT），語種限定為英文和中文。

研究對象：納入腎移植受者；排除伴有其他器官聯(lián)合移植者，移植后胃腸道功能障礙影響藥物吸收者，移植前5年有惡性腫瘤史者，孕婦和兒童。

干預(yù)措施：高劑量鈣調(diào)磷酸酶抑制劑＋依維莫司＋其他藥物 vs低劑量鈣調(diào)磷酸酶抑制劑＋依維莫司＋其他藥物。

1.2 文獻檢索與數(shù)據(jù)提取

計算機檢索 Cochrane圖書館、Embase、SCI、PubMed、VIP、CBM、CNKI和萬方數(shù)據(jù)庫。檢索方式采用醫(yī)學(xué)主題詞表(MeSH)與自由詞聯(lián)合搜索，檢索時間為建庫至2015年1月。對于同一RCT的不同隨訪時間報道均納入。

1.3 質(zhì)量評價

用RevMan 5.0軟件根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊對納入文獻進行方法學(xué)評價，評價內(nèi)容包括分配隱藏，隨機序列產(chǎn)生，盲法，結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性，選擇性報道研究結(jié)果和其他偏倚。對每項評價條目根據(jù)偏倚度大小分別標記為低風(fēng)險、未知風(fēng)險和高風(fēng)險。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用RevMan5.0軟件進行Meta分析。通過 χ2檢驗法進行異質(zhì)性檢驗。P≤0.10，采用隨機效應(yīng)模型；P＞0.10，采用固定效應(yīng)模型。同時觀察 I2，I2＞0，無論 P值大小，均需采用2種效應(yīng)模型進行效應(yīng)量合并。謹慎對待不同效應(yīng)模型得出不同結(jié)論。對分類變量采用危險比（RR）、連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差（MD）并用95%CI(置信區(qū)間)表示合并效應(yīng)量。必要時進行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略初檢到文獻892篇，對其中的48篇閱讀全文后進行篩選，共納入來自3個RCT的4篇報道[10－13]，納入患者431例。具體納入研究的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評價見表1和表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

2.2 療效指標分析結(jié)果

2.2.1 活檢證實的急性排斥反應(yīng)

共有3個研究[11－13]報道了腎移植術(shù)后ERL聯(lián)合不同劑量CNI對于預(yù)防活檢證實的急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率。各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（Q＝5.37，P＝0.07），故采用隨機效應(yīng)模型進行合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示，基于ERL的CNI高、低劑量組方案發(fā)生活檢證實的急性排斥反應(yīng)率分別為11.6%和15.7%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝0.83，95%CI（0.36，1.89），P＝0.65＞0.05]。詳見圖1。

2.2.2 移植物失功

納入的 3個研究[11－13]均報道了移植物失功的情況。各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（Q＝8.73，P＝0.01），故采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析顯示，隨訪期內(nèi)高、低劑量 ERL＋CNI移植物失功的發(fā)生率為4.7%和7.9%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝0.55，95%CI（0.07，4.23），P＝0.57＞0.05]。詳見圖2。

探尋異質(zhì)性原因，Chan[11]和 Langer[12]的研究均為ERL聯(lián)用不同劑量TAC，而Nashan[13]研究ERL聯(lián)用不同劑量CsA，故采用亞組分析。對于ERL聯(lián)用不同劑量TAC，各研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（Q＝0.07，P＞0.10），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析顯示，隨訪期內(nèi)高、低劑量 ERL＋TAC移植物失功的發(fā)生率為1.9%和9.5%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝0.20，95%CI（0.06，0.68），P＝0.01＜0.05]。對于ERL聯(lián)用不同劑量CsA，隨訪期內(nèi)高、低劑量ERL＋CsA移植物失功的發(fā)生率為13.2%和3.4%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝3.83，95%CI（0.83，17.63），P＝0.08＞0.05]。詳見圖3。故需謹慎對待基于ERL的不同劑量CNI的免疫抑制方案發(fā)生移植物失功的結(jié)果。

圖1 腎移植術(shù)后高低劑量ERL＋CNI預(yù)防活檢證實的急性排斥反應(yīng)的Meta分析

圖2 腎移植術(shù)后高低劑量ERL＋CNI發(fā)生移植物失功的Meta分析

圖3 腎移植術(shù)后高低劑量ERL＋CNI發(fā)生移植物失功的亞組Meta分析

2.2.3 患者死亡

納入的 3個研究[11－13]均報道了患者的死亡情況。其中Chan[11]的研究中CNI低、高劑量組均無一例患者死亡，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（Q＝1.09，P＞0.10），故采用固定效應(yīng)模型來進行合并分析。Meta分析顯示，隨訪期內(nèi)低、高劑量ERL＋CNI患者死亡率為2.3%和1.4%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝1.52，95%CI（0.41，5.60），P＝0.53＞0.05]。詳見圖4。

2.2.4 腎小球濾過率

2個研究[11－12]報道了腎小球濾過率。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（Q＝0.54，P＞0.10），故采用固定效應(yīng)模型進行效應(yīng)量合并。Meta分析顯示，隨訪期內(nèi)CNI低劑量組較CNI高劑量組有更高的腎小球濾過率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD＝－4.40，95%CI（－8.43，－0.38），P＝0.03＜0.05]。詳見圖5。

圖4 腎移植術(shù)后高低劑量ERL＋CNI患者死亡的Meta分析

圖5 腎移植術(shù)后高低劑量腎小球濾過率的Meta分析

圖6 腎移植術(shù)后高低劑量ERL＋CNI肌酐清除率的Meta分析

圖7 腎移植術(shù)后高低劑量ERL＋CNI血清肌酐水平的Meta分析

2.2.5 肌酐清除率

3個研究[11－13]報道了肌酐清除率情況。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（Q＝0.04，P＞0.10），故采用固定效應(yīng)模型進行效應(yīng)量合并。Meta分析顯示，基于ERL的CNI低劑量組肌酐清除率更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD＝－5.67，95%CI（－9.92，－1.41），P＝0.009＜0.05]。詳見圖6。

2.2.6 血清肌酐水平

3個研究[11－13]報道了血清肌酐水平。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（Q＝0.40，P＞0.10），故采用固定效應(yīng)模型進行效應(yīng)量合并。Meta分析顯示，基于ERL的CNI低劑量組較CNI高劑量組血清肌酐水平更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD＝13.60，95%CI（3.05，24.16），P＝0.01＜0.05]。詳見圖7。

2.3 安全性指標分析結(jié)果

對納入文獻的不良反應(yīng)進行安全性評價，結(jié)果見表3。可見，高劑量鈣調(diào)磷酸酶抑制劑＋依維莫司對比低劑量鈣調(diào)磷酸酶抑制劑＋依維莫司，低劑量鈣調(diào)磷酸酶抑制劑發(fā)生中斷治療率、貧血、淋巴囊腫的風(fēng)險更低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。而全身感染、尿路感染、腹瀉和外周水腫的發(fā)生率相似，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表3 依維莫司＋高低劑量CNI發(fā)生不良反應(yīng)的Meta分析

3 討論

腎移植術(shù)后的免疫抑制方案常包括作用明確的CNI，但CNI導(dǎo)致的不良反應(yīng)眾多，因此可聯(lián)用依維莫司以減小CNI的用量，降低CNI對腎臟毒性，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。依維莫司通過與胞漿免疫蛋白FK結(jié)合蛋白12形成復(fù)合物，能可逆地抑制雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1[14]，可抑制生長因子介導(dǎo)的T細胞和B細胞的增殖和分化。Meta分析顯示，不同劑量CNI聯(lián)合ERL的免疫抑制方案在隨訪期內(nèi)發(fā)生活檢證實的急性排斥反應(yīng)、患者死亡的發(fā)生率相似。在隨訪期內(nèi)，發(fā)生移植物失功的風(fēng)險與CNI藥物的種類有關(guān)，高劑量TAC聯(lián)用ERL發(fā)生移植物失功風(fēng)險更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而低劑量CsA聯(lián)用ERL發(fā)生移植物失功的風(fēng)險更低，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。低劑量CNI聯(lián)合ERL相比高劑量CNI聯(lián)合ERL能達到更高的腎小球濾過率，更高的肌酐清除率和更低的血清肌酐水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究共納入3個研究，共431例患者，樣本總體質(zhì)量較高，但研究仍存在異質(zhì)性。Nashan等[13]的研究采用不同劑量CsA聯(lián)合ERL，而隨著TAC等在腎移植術(shù)后的廣泛使用，Langer等[12]、Chan等[11]的研究均采用不同劑量TAC聯(lián)合ERL。Chan、Langer和Nashan的隨訪時間分別為6，12，36個月，可見，隨訪時間不同，對于移植物長期功能的隨訪有一定影響。

本研究結(jié)果顯示，低劑量CNI聯(lián)用ERL治療后患者腎臟功能更好，但需注意低劑量TAC可能導(dǎo)致更高的移植物失功。在基于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑聯(lián)用依維莫司的免疫抑制方案中，當依維莫司達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度時，醫(yī)師根據(jù)患者個體化情況，對鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的用量進行調(diào)整，并通過監(jiān)測血藥濃度，探索最佳的用藥策略，從而保證移植患者的長期人腎存活率，提高患者生活質(zhì)量。

[1]Laupacis A，Keown P，Pus N，et al.A study of the quality of life and cost－utility of renal transplantation[J].Kidney Int，1996，50（1）：235－242.

[2]Neipp M，Jackobs S，Klempnauer J.Renal transplantation today[J].Langenbecks Arch Surg，2009，394（1）：1－16.

[3]Chapman TM，Perry CM.Everolimus[J].Drugs，2004，64（8）：861－874.

[4]Grinyo JM，Cruzado JM.Steroid or calcineurin inhibitor－sparing immunosuppressive protocols[J].Contrib Nephrol，2005，146(1)：30－42.

[5]Kramer BK，Neumayer HH，Stahl R，et al.Graft function，cardiovascular risk factors，and sex hormones in renal transplant recipients on an immunosuppressive regimen of everolimus，reduced dose of cyclosporine，and basiliximab[J].Transplantation Proceedings，2005，37（3）：1601－1604.

[6]Bertoni E，Larti A，Rosso G，et al.Good outcomes with Cyclosporine very low exposure with Everolimus high exposure in renal transplant patients[J].Journal of Nephrology，2011，24（5）：613－618.

[7]Lorber MI，Mulgaonkar S，Butt KMH，et al.Everolimus versusmycophenolatemofetil in the prevention of rejection in de novo renal transplant recipients：A 3－year randomized，multicenter，phaseⅠ－Ⅱstudy[J].Transplantation，2005，80（2）：244－252.

[8]Silva Jr HT，Cibrik D，Johnston T，et al.Everolimus plus reduced－exposure CsA versus mycophenolic acid plus standardexposure CsA in renal－transplant recipients[J].American Journalof Transplantation，2010，10（6）：1401－1413.

[9]Vitko S，Margreiter R，Weimar W，et al.Three－year efficacy and safety results from a study of everolimus versus mycophenolate mofetil in de novo renal transplantpatients[J].American Journal of Transplantation，2005，5（10）：2521－2530.

[10]Chan L，Greenstein S，Hardy MA，et al.Multicenter，randomized study of the use of everolimus with tacrolimus after renal transplantation demonstrates its effectiveness[J].Transplantation，2008，85（6）：821－826.

[11]Chan L，Hartmann E，Cibrik D，etal.Optimal everolimus concentration is associated with risk reduction for acute rejection in de Novo renal transplant recipients[J].Transplantation，2010，90（1）：31－37.

[12]Langer RM，Hene R，Vitko S，et al.Everolimus plus early tacrolimusminimization：A phaseⅢ，randomized，open－label，multicentre trial in renal transplantation[J].Transplant International，2012，25（5）：592－602.

[13]Nashan B，Curtis J，Ponticelli C，etal.Everolimus and reducedexposure cyclosporine in de novo renal－transplant recipients：A three－year phaseⅡ，randomized，multicenter，open－label study[J].Transplantation，2004，78（9）：1332－1340.

[14]Calne RY，Collier DS，Lim S，et al.Rapamycin for immunosuppression in organ allografting[J].Lancet，1989，2（8656）：227.

M eta－Analysis of Different Doses of Calcineurin Inhibitors Com bined w ith Everolim us for Treating Renal Transp lantation Recipients in Imm unosuppression

Mao Mian，Jiang Gang
（Department of Pharmacy，Sichuan Cancer Hospital，Chengdu，Sichuan，China 610041）

Ob jective To evaluate the safety and efficacy of Everolimus(ERI)combined with different doses of Calcineurin Inhibitors (CNI)for renal transplantation recipients in immunosuppression.M ethods The datas were searched Embase，PubMed，Science Citation Index，Cochrane Library，CNKI，Wanfang Data，Chinese Biomedical Database disc，VIP information，the randomized controlled trials(RCTs) based on the inclusion criteria by using different dose of CNI combined with ERI after renal transplantation，then we assessed methodological quality，extracted data and the studies were meta－analyzed by using RevMan 5.0 software.Resu lts 3 RCTs were eligible.The Meta－analysis indicated that：after renal transplantation，compared with CNI high－dose group，the biopsy－proven acute rejection and mortality of CNI low－dose group were not statistically significant（P＞0.05）；glomerular filtration rate，serum creatinine levels and creatinine clearance rate were statistically significant（P＜0.05）.Risks of graft loss were related with the type of CNIs.The adverse reactions were not statistically significant（P＞0.05）.Conclusion Based on the evidence，the low－dose CNI combined with ERI improved kidney function after renal transplantation.

renal transplantation；Everlimus；calcineurin inhibitor；Meta－analysis

R969.4；R979.5

A

1006－4931(2017)08－0035－05

2016－10－01；

2017－01－15)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.08.010

毛棉(1988－)，女，回族，碩士研究生，藥師，研究方向為臨床藥學(xué)，(電話)028－8542311(電子信箱)maokefei 0703＠163.com。

蔣剛(19 66－)，男，漢族，大學(xué)本科，主任藥師，研究方向為醫(yī)院藥學(xué)，(電話)02 8－85 42 03 11(電子信箱)j i an g3 79＠1 39.c om。