血清Cyfra21-1、SCCA和TK1基線水平與肺癌預后關系的巢式病例對照研究①

解寶泉 張志艷 王 袁 郭 霞 王紅陽

(華北理工大學附屬醫院呼吸科，唐山063000)

血清Cyfra21-1、SCCA和TK1基線水平與肺癌預后關系的巢式病例對照研究①

解寶泉 張志艷②王 袁 郭 霞 王紅陽

(華北理工大學附屬醫院呼吸科，唐山063000)

目的：探討Cyfra21-1、SCCA和TK1水平與肺癌預后關系。方法：采用巢式病例對照研究方法，以2010年1月至2013年1月首診無遠處轉移的721肺癌患者為基線隊列，以隨訪期間(2年)死亡或腦(或多處)轉移的364例患者為病例組，其他357例納入對照組。檢測兩組血清Cyfra21-1、SCCA和TK1水平，分析三者與肺癌預后關系。結果：兩組間體重指數、吸煙情況、病理類型、臨床分期、淋巴轉移、合并慢性疾病等，差異有統計學意義(P<0.05)，兩組胸腔積液、綜合治療情況等，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組Cyfra21-1、SCCA和TK1基線水平，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組間Cyfra21-1、SCCA、SCCA和TK1的分布情況，差異有統計學意義(P<0.05)；不同臨床分期肺癌患者Cyfra21-1基線水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)，SCCA和TK1差異無統計學意義(P>0.05)；不同病理類型肺癌患者Cyfra21-1、SCCA基線水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)，TK1差異無統計學意義(P>0.05)。多因素Logistic分析顯示Cyfra21-1、SCCA和TK1水平肺癌預后不良的OR值(95%CI)分別為7.235(1.674～14.613)、5.009(0.973～10.778)、5.816(0.879～16.235)。結論：Cyfra21-1基線水平與肺癌預后有關，可增加預后不良的危險性，SCCA和TK1水平變化與肺癌預后無關。

肺癌；鱗狀細胞癌抗原；細胞角蛋白19片段；細胞質胸苷激酶1

肺癌是臨床常見惡性腫瘤之一，目前國內肺癌的發病率為每年增長25%，死亡率居癌癥之首[1]。肺癌預后不佳，5年生存率僅17%左右，因此早期病情的判斷及預后的評估有重要臨床意義。鱗狀細胞癌抗原(SCCA)、細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)是臨床用來篩選腫瘤的標志物。細胞質胸苷激酶1(TK1)是細胞S期DNA合成所需的關鍵酶，被認為是細胞增殖指數的測量標記之一。研究顯示肺癌患者Cyfra21-1、SCCA和TK1水平不僅顯著升高，且與肺癌的病理類型有關，可能是肺癌及預后判斷的潛在因子[2-4]。本研究采用巢式病例對照研究方法，分析首診無遠處轉移的肺癌患者Cyfra21-1、SCCA和TK1基線水平對于肺癌患者預后預測的價值，旨在為肺癌患者早期病情評估提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2010年1月至2013年1月在我院首診的肺癌患者為研究對隊列(經病理學確診)。通過對入選對象基線資料的判定，最后共確定744例進入隊列。納入標準：①首診原發性肺癌患者；②資料完整；③簽署知情同意書。排除標準：①排除遠處轉移或晚期患者(Ⅳ期患者)；②排除合并嚴重心臟、肺臟、腎臟以及腦血管疾病等。隨訪時間為2年，至2015年1月。隨訪期間23病例脫落，總有效病例占96.9%，符合實驗要求。以隨訪期間死亡或出現腦轉移、或有2處及以上遠處轉移如骨骼、肝臟、腸道等轉移為預后的判定標準，該隊列2年間有364例患者被納入病例組，其他357納入對照組。該研究通過華北理工大學附屬醫院倫理委員會審核通過(審查批號：2009I02)。

1.2 研究方法 (1)基線資料：采用統一編制的調查表，由經過專門培訓的調查人員面對面調查。主要內容包括：一般人口學資料，吸煙與否(吸煙的標準：每日吸煙1支或1支以上，持續1年或1年以上者認定為吸煙)，飲酒(平均每周飲白酒1兩及以上，或相當酒精含量的其他酒類，并連續飲1年以上者)。(2)臨床資料：收集患者的病例資料，包括一般體格檢查內容、病理學、影像學、臨床綜合治療等情況。(3)Cyfra21-1、SCCA和TK1的測定：在患者確診后尚未進行進一步治療時，采集血清標本，采用酶聯免疫吸附試驗(Enzyme linked immunosorbent assay，ELISA；試劑盒均購自天津灝洋生物制品科技有限公司)。以Cyfra21-1和SCCA p75的界值水平(6.8 ng/ml、1.9 ng/ml)和TK1=2.0 pmol/L為標準，定義Cyfra21-1≥6.8 mol/L、SCCA ≥1.9 ng/ml、TK1≥2.0 pmol/L為水平升高。

1.3 統計學分析 用SPSS19.0 for Windows統計軟件處理，兩組間樣本資料比較用χ2檢驗、t檢驗，血清Cyfra21-1、SCCA和TK1與肺癌預后事件的關系采用logistic回歸分析，并計算OR(95%CI)值，顯著水平為α=0.05，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般特征 本研究病例組364名患者中男182例，女182例，平均年齡(59.3±10.1)歲；對照組357例患者中男210例，女147例，平均年齡(59.0±9.9)歲。兩組患者基線一般資料特征見表1。經t檢驗或卡方檢驗，結果顯示病例組和對照組在體重指數、吸煙情況、病理類型、臨床分期、淋巴轉移、合并慢性疾病等方面，差異有統計學意義(P<0.05)，兩組間性別、胸腔積液、綜合治療情況等方面，差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 兩組基線各指標在兩組的分布情況(%)

Tab.1 Two groups of baseline distribution of each index in both groups(%)

IndexCasegroup[n(%)]Controlgroup[n(%)]χ2PAge59.3±10.159.0±9.90.5321)0.519Gender0.8080.369Male182(50.0)210(58.8)Female182(50.0)147(41.2)Smokingindex4.7660.029≤200195(53.6)183(51.3)>200133(36.6)106(29.7)036(9.8)68(20)BMI8.2130.00418.5-24.9224(61.5)119(33.3)>25or<18.5140(38.5)238(66.7)Pleuraleffusion0.7890.375Yes112(31.0)99(27.8)No252(69.0)258(72.2)Comprehensivetreatment13.4740.133Surgery+Radiotherapy108(29.7)118(33.1)Surgery+Radiochemotherapy170(46.8)161(45.1)Radiochemotherapy86(23.5)78(21.8)Withchronicdiseases8.2130.004Yes224(61.6)119(32.4)No140(38.4)238(66.6)Clinicalstage18.2510.000ⅠA-ⅡB126(34.6)273(76.4)ⅢA-ⅢB238(65.4)84(23.6)Lymphnodemetastasis13.4740.000Yes273(75)140(29.3)No91(25)217(60.7)Pathologicaltype18.2610.000Squamouscellcarcinoma126(34.6)273(76.4)Adenocarcinoma182(50.0)70(19.6)Other(smallcellcarcinoma,largecellcarcinoma)56(15.4)14(4.0)

Note：1)ttest;the case of small cell carcinmoa and large cell carcinoma in case group are respectively 51 and 5,while in 12 and 2;chronic disease refers to with common chronic lung disease such as chronic obstructive pulmonary disease,pulmonary fibrosis.

GroupsnCyfra21-1(ng/ml)SCCA(ng/ml)TK1(pmol/L)Casegroup3649.6±4.22.8±0.82.6±0.7Controlgroup3577.8±3.12.1±0.32.0±0.2tvalue5.825.615.70Pvalue0.010.010.01

表3 兩組Cyfra21-1、SCCA和TK1的分布情況(%)

Tab.3 Distribution of Cyfra21-1,SCCA and TK1 in two groups(%)

IndexCasegroup[n(%)]Controlgroup[n(%)]χ2PSCCA13.4740.000Higher273(75)140(29.3)Normal91(25)217(60.7)TK16.6320.01Higher322(48.9)336(51.1)Normal42(66.7)21(33.3)Cyfra21-120.4890.000Higher301(68.3)140(31.7)Normal63(22.5)217(77.5)

GroupsnCyfra21-1(ng/ml)SCCA(ng/ml)TK1(pmol/L)ⅠA-ⅡB3996.5±3.82.6±0.82.3±0.3ⅢA-ⅢB3229.9±4.62.5±0.92.4±0.4tvalue10.651.561.72Pvalue0.000.120.28

2.2 兩組Cyfra21-1、SCCA和TK1基線水平比較 兩組Cyfra21-1、SCCA和TK1基線水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組間Cyfra21-1、SCCA和TK1的分布情況，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2、3。

2.3 不同分期、不同病理類型肺癌患者Cyfra21-1、SCCA和TK1基線水平比較 不同臨床分期肺癌患者Cyfra21-1基線水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)，SCCA和TK1差異無統計學意義(P>0.05)；不同病理類型肺癌患者Cyfra21-1、SCCA基線水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)，TK1差異無統計學意義(P>0.05)，見表4、5。

Tab.5 Comparison of levels of Cyfra21-1,SCCA and TK1 in patients with different pathological types of lung cancer

GroupsnCyfra21-1(ng/ml)SCCA(ng/ml)TK1(pmol/L)Squamouscellcarcinoma3999.2±4.82.1±0.22.4±0.5Adenocarcinoma2526.8±3.42.9±0.72.5±0.3Other(smallcellcarcinoma,largecellcarcinoma)705.2±2.72.0±0.32.6±0.4Fvalue9.9411.691.99Pvalue0.0010.0010.15

表6 影響肺癌預后的多因素Logistic 回歸分析結果

Tab.6 Multivariate Logistic regression analysis of prognostic factors in patients with lung cancer

IndexβWaldPOR95%CILymphnodemetastasis1.7135.5420.0195.5481.63213.613Pathologicaltype2.40510.1870.00111.0752.53418.493Clinicalstage1.9716.1250.0137.1771.50714.182SCCA1.6113.7150.0545.0090.97310.778TK11.7613.0150.0745.8160.87916.325Cyfra21-11.9115.7210.0177.2351.67414.613Constant-6.4036.2090.0130.002--

2.4 影響肺癌預后的多因素Logistic 回歸分析 以預后情況為因變量，以年齡、性別、吸煙指數、體重指數、胸腔積液、合并慢性疾病、綜合治療情況、病理類型、臨床分期、淋巴轉移、Cyfra21-1、SCCA和TK1水平等為自變量代入Logistic回歸方程，結果顯示淋巴轉移、病理類型、臨床分期、Cyfra21-1、SCCA和TK1與肺癌不良預后OR值(95%CI)分別為：5.548(1.632～13.613)、11.075(2.534～18.493)、7.177(1.507～14.182)、7.235(1.674～14.613)、5.009(0.973～10.778)、5.816(0.879～16.235)差異無統計學意義(P>0.05)，見表6。

3 討論

本研究Logistic分析結果顯示肺癌預后與病理類型、淋巴轉移、臨床分期密切相關，這與目前的報道結果基本一致[5,6]。陳筱玲[5]對160例65歲以上老年小細胞肺癌患者進行觀察，發現患者的預后與有無肝轉移以及預防性腦放射有關。唐順等[6]以127例肺癌骨轉移患者為研究對象，發現其生存的預后有效因素主要包括腫瘤的病理類型、有無其他臟器轉移、轉移時長。

Cyfra21-1是一種酸性蛋白質，當腫瘤細胞溶解壞死時其被釋放入血，其水平升高可作為是肺癌的腫瘤標志物之一。佟威威等[7]對比分析100例肺癌患者血清和胸水中Cyfra21-1水平，發現血清中Cyfra21-1陽性率在Ⅲ、Ⅳ期均顯著高于Ⅰ、Ⅱ期，胸水中Cyfra21-1陽性率在Ⅱ-Ⅳ期均顯著高于Ⅰ期，推測Cyfra21-1水平與預后相關；徐婧玥等[8]認為Cyfra21-1水平為>3.4 ng/ml對肺癌診斷的特異性為90.6%，且Cyfra21-1在非小細胞肺癌中水平高于小細胞肺癌，鱗癌中的水平高于腺癌。上官紅等[9]通過對68例肺癌患者進行分析，發現Cyfra21-1與生存期呈負相關，Cyfra21-1水平越高，患者的生存期越短。上述研究均提示Cyfra21-1與肺癌預后有一定的關聯，但由于病例數量較少，其預測價值存在一定局限。本研究不僅對比了不同分期、不同病理類型肺癌患者的Cyfra21-1水平，且通過前瞻性研究發現Cyfra21-1基線水平與肺癌預后不良關聯性較強，OR為7.235(1.674～14.613)，提示Cyfra21-1對早期預測肺癌患者疾病的預后有較好預測價值。

SCCA是鱗癌的一個標志物，武彩虹等[10]的研究指出肺鱗癌患者的SCCA水平顯著高于其他類型，且與鱗癌患者中TNM分期有關。嚴宏等[11]檢測110 例老年肺癌患者和100 例老年良性肺病患者血清Cyfra21-1和SCCA濃度水平，發現肺癌SCCA 檢測陽性率均顯著高于老年良性肺病患者;Ⅲ期和Ⅳ期患者血清的SCCA陽性率均顯著高于Ⅰ～Ⅱ期患者。TK1與細胞增殖有關，在DNA的合成中將脫氧胸苷轉換為胸苷酸，是嘧啶補救途徑的關鍵酶。目前在結腸癌、肺癌、食管癌和胃癌患者均檢測到高水平的TK1[12]。黃銳等[13]的研究顯示血清TK1陽性檢出率以鱗癌為最高；而葉珩[14]的研究顯示小細胞肺癌患者血清TK1的陽性率高于非小細胞肺癌患者，且該作者認為TK1水平與肺癌淋巴浸潤無關，但與肺癌遠處轉移相關。本研究中不同臨床分期患者SCCA和TK1水平未表現出明顯差異，且Logistic分析結果也顯示SCCA、TK1基線水平與肺癌預后無顯著差異，提示二者基線水平對預后的評估價值不高。有學者認為血液SCCA水平主要反映的是腫瘤生長的浸潤性，TK1則反映細胞的增殖性[14，15]，本研究入選病例均為無遠處轉移的肺癌患者，可能對二者的結果有一定影響。

綜上所述，本研究發現Chemerin和T-淋巴細胞亞群基線水平不增加肺癌預后不良的危險性，與肺癌預后無關。本研究采用的巢式病例對照研究，相對于肺癌的預后來說，隨訪時間較短，使入組的病例數量偏少，對結果的分析基本采用二分類，這些可能會對結果產生一定影響。

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[收稿2016-10-19 修回2016-12-13]

(編輯 倪 鵬)

Net case-control study on relationship between base level of Cyfra21-1，SCCA，TK1 and lung cancer prognosis

XIEBao-Quan,ZHANGZhi-Yan,WANGYuan,GUOXia,WANGHong-Yang.

DepartmentofRespiration,theAffiliatedHospitalofNorthChinaUniversityofScienceandTechnology,Tangshan063000，China

Objective:To investigate the relationship between base level of Cyfra21-1，SCCA，TK1 and lung cancer prognosis.Methods: A nested case-control study was conducted.721 lung cancer cases who had no distant metastasis were recruited baseline population from January 2010 to January 2013.About 2 years follow-up,364 cases of death or brain (or multiple) metastasis were identified as case group, and the other 357 cases were included in the control group.The level of serum Cyfra21-1，SCCA，TK1 was detected.The relationship between base level of Cyfra21-1，SCCA，TK1 and lung cancer prognosis were analyzed.Results: The age in the case group was (59.3±10.1),and the control group was (59.0±9.9).There were obvious differences in body mass index,smoking index，pathological type,clinical stage,lymph node metastasis and with chronic diseases between case group and control group(P<0.05)，while no difference in pleural effusion,comprehensive treatment etc(P>0.05).There were differences in the base level of Cyfra21-1，SCCA，TK1；and there were differences in Cyfra21-1，SCCA，TK1 distribution between case group and control group(P<0.05).There was difference in the base level of Cyfra21-1(P<0.05)，while no differences in SCCA，TK1(P>0.05) in patients with different stages of lung cancer.There were differences in the base levels of Cyfra21-1 and SCCA(P<0.05)，while no differences in TK1(P>0.05) in patients with different pathological types of lung cancer.Logistic regression analysis results showed that the OR value of SCCA，TK1 with lung cancer prognosis were respective 7.235(1.674-14.613)，5.009(0.973-10.778)，5.816(0.879-16.235).Conclusion: The baseline level of Cyfra21-1 can reflect the prognosis of lung cancer patients，while SCCA，TK1 not.

Lung cancer;SCCA；CYFRA21-1；TK1

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.05.020

①本文為河北省衛生廳醫學課題(20160731)資助項目。

解寶泉(1980年-)，男，碩士，主治醫師，主要從事呼吸病學方面的研究。

及指導教師：王紅陽(1958年-)，女，博士，教授，主要從事呼吸病學方面的研究，E-mail：562683358@qq.com。

R734.2

A

1000-484X(2017)05-0734-04

②灤南縣醫院影像科，唐山 063000。