NGAL和降鈣素原預測急性胰腺炎患者急性腎損傷的價值

鄭永彬，程新生

深圳市第六人民醫(yī)院肝膽外科，廣東 深圳 518052

NGAL和降鈣素原預測急性胰腺炎患者急性腎損傷的價值

鄭永彬，程新生

深圳市第六人民醫(yī)院肝膽外科，廣東 深圳 518052

目的評估中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(neutrophil gelatinase associated lipocalin,NGAL)和降鈣素原(procalcitonin,PCT)對急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)患者發(fā)生急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)的預測價值，為AKI早期診斷提供有價值的參考。方法選取深圳市第六人民醫(yī)院2013年1月-2015年12月住院的新發(fā)AP患者125例及同期體檢的25名健康對照者，分為對照組、輕型組(MAP組)、重型組(SAP組)，依據是否發(fā)生AKI又分為AKI亞組和非AKI亞組，采用ELISA法測定尿NGAL水平并繪制受試者工作曲線比較PCT、IL-6 和CRP 預測AKI 的價值。結果對照組、MAP組及SAP組患者性別、年齡及入院2 h內主要腎功能指標差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；入院后2 h內測MAP組及SAP組患者尿NGAL水平相近，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。此后尿NGAL逐漸升高，峰值出現(xiàn)在入院后12 h，且SAP組AKI亞組NGAL明顯高于SAP組非AKI亞組及對照組、MAP 組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；PCT預測AKI 發(fā)生的ROC曲線下面積(AUC)大于CRP和IL-6，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論PCT原可用于早期反映病情輕重，判斷是否存在感染或膿毒血癥，還可以監(jiān)測病情變化情況；對既往無基礎腎病及發(fā)病前無全身感染、腎毒性藥物應用史的患者來說，NGAL對SAP患者并發(fā)AKI具有早期診斷價值。

急性胰腺炎；急性腎損傷；降鈣素原；中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)屬于急腹癥之一，是由多種病因導致的胰腺組織自身消化、出血、水腫甚至壞死，可引起多臟器功能衰竭。急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是AP致死性的并發(fā)癥，其病死率約為無腎損傷者的5倍[1]。因此，早期預測AKI發(fā)生并阻止其進展，可有效降低AP患者死亡率，而目前常用的監(jiān)測腎功能的指標無法早期預測AKI的發(fā)生。中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(neutrophil gelatinase associated lipocalin，NGAL)屬于脂質運載蛋白家族，在AKI患者中表達明顯上調，是診斷AKI的早期標志[2]。同時有研究[3]認為降鈣素原(procalcitonin，PCT)對于判斷炎癥、膿毒血癥有較高的敏感性及特異性，在評估患者感染嚴重程度和預后方面有重要意義。本研究將通過監(jiān)測CT和NGAL變化時間及水平，評估兩者在AP患者發(fā)生AKI方面的預測價值，為AKI早期診斷提供有價值的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取深圳市第六人民醫(yī)院2013年1月-2015年12月住院的新發(fā)AP患者125例，符合中華醫(yī)學會外科學分會胰腺外科學組的臨床診斷及分級標準[4]。男88例，女37例，年齡(47.5±11.2)歲(24～68歲)。排除標準：(1)住院治療時間超過發(fā)病時間6 h的患者；(2)入院前已進展為AKI的患者；(3)有慢性腎功能不全病史；(4)本次AP 發(fā)生前存在全身感染、惡液質狀態(tài)的患者；(5)發(fā)病前或研究期間使用過腎毒性藥物。所有研究對象及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 診斷標準依據AKI診斷標準[5]，制定AP患者并發(fā)AKI的診斷標準：血肌酐(SCr)升高絕對值>26.5 μmol/L(0.3 mg/dl)；或7 d內SCr超過基礎值1.5倍；或尿量減少(尿量<0.5 ml·kg-1·h-1)時間超過6 h。

1.3 研究方法125例AP患者分為：(1)輕型組(MAP組)；(2)重型組(SAP組)，各組根據診斷標準判定是否合并AKI，分為AKI 亞組及非AKI 亞組。另選取同期體檢的25名健康志愿者設為對照組。所有患者入院后分別在2 h、6 h、12 h、24 h、48 h動態(tài)采血檢驗監(jiān)測PCT、C反應蛋白(CRP)、白細胞介素-6(IL-6)和留尿監(jiān)測NGAL；入院后12～24 h監(jiān)測一次SCr、尿素氮變化。繪制受試者工作曲線(ROC曲線)，比較PCT、IL-6和CRP預測AKI的價值，比較各個指標的曲線下面積。在“敏感度”+“特異度”取最大值時選為截斷點，從而確定該處敏感度、特異度等診斷性能指標的數值。

1.4 實驗室檢測入院后采集AP患者和健康對照者外周靜脈血3～5 ml及尿液，所有待測標本以2 500 r/min(離心半徑為13.5 cm)離心10 min，取上清液放置-80 ℃冰箱中保存，統(tǒng)一檢測。上述標本用于腎功能指標(尿素、SCr、Cys C)、NGAL和炎性標志物(PCT、IL-6、CRP)分析。SCr及生化、炎癥指標測采用西門子公司ADVIA2400 全自動生化分析儀測定；NGAL的測定按照NGAL ELISA試劑盒(美國R&D公司)操作說明書所述步驟，采用雙抗體夾心ELISA法定量檢測血漿中NGAL的濃度。

2 結果

2.1 AP患者AKI發(fā)生情況125例AP患者中，MAP組78例，SAP組47例；所有MAP患者均無AKI發(fā)生，47例SAP患者中有30例發(fā)生AKI，占SAP患者的63.8%，占全部AP患者的24.0%，其中25例AKI患者依據SCr變化標準確診，患者SCr升高到AKI診斷標準的時間為發(fā)病60～72 h；其余5例AKI患者參照尿量標準確診。AKI組SCr峰值出現(xiàn)在60～72 h，與入院12 h內相比，入院60 h后取樣點的SCr水平顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表1)。

組別例數時間(h)012243648607284非AKI亞組1772.04±18.5472.96±18.7771.43±17.6870.74±17.8967.95±15.9072.84±19.2365.44±17.4063.59±18.57AKI亞組3073.59±18.2375.89±16.9783.04±17.0791.33±18.34107.56±19.68121.79±20.24118.45±21.4395.48±18.50

2.2 一般情況比較對照組、MAP組及SAP組患者性別、年齡及入院2 h內腎功能指標的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表2)。

2.3 尿NGAL檢測結果入院后2 h內檢測MAP組及SAP組患者基礎尿NGAL相差不大，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與不發(fā)生AKI的AP患者相比較，AKI患者6、12、24、48 h各時間點的尿NGAL水平都明顯升高(P<0.05，見表3)。

表2 三組患者一般情況相關指標比較

Tab 2 Comparison of general situation among three groups

組別例數男(%)年齡(x-±s,歲)尿素氮(x-±s,mmol/L)SCr(x-±s,μmol/L)對照組2518(72.00)46.04±19.234.88±2.0163.43±12.09MAP組7855(70.51)48.32±12.565.36±1.8263.57±11.88SAP組4733(70.21)50.41±19.685.66±1.7466.89±12.45統(tǒng)計值0.8590.4230.5111.902P值0.4370.7710.6240.072

組別例數時間(h)26122448對照組25140.54±72.89169.72±88.51246.36±68.25238.97±70.34229.47±65.56MAP組78141.63±71.74171.80±72.53279.52±102.51248.85±89.63239.74±86.41SAP組47 非AKI亞組17139.42±71.90175.45±72.08321.14±164.80254.23±93.46246.49±89.67 AKI亞組30142.87±72.58230.87±73.98*873.63±322.74*732.09±299.44*621.27±218.67*

注：與其他組同時間點比較，*P<0.05。

根據表3可見尿NGAL峰值出現(xiàn)在12 h，此采樣點的對照組、MAP組、SAP組非AKI亞組及SAP組AKI亞組尿NGAL結果均為該組最高。SAP組AKI亞組NGAL明顯高于SAP組非AKI亞組及對照組、MAP 組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，前三者兩兩比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.4 AKI患者不同APACHE Ⅱ評分PCT水平比較將AKI亞組患者按照APACHE Ⅱ水平分為<13分者8例、13～16分者12例、17～20分者7例、>20分者3例。AKI亞組患者隨著APACHE Ⅱ評分的增高，PCT水平顯著升高，不同APACHE Ⅱ評分PCT水平比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表4)。

APACHEⅡ評分例數PCT(ng/ml)<1385.49±1.4513～16127.12±1.4917～2078.10±1.35>2039.91±2.03F值11.592P值<0.05

2.5 PCT、CRP 和IL-6 預測效能比較PCT、CRP和IL-6預測AKI發(fā)生的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.926、0.819和0.733，PCT大于CRP和IL-6 的AUC，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。其中PCT預測AKI發(fā)生的截斷點為3.35 ng/ml，其靈敏度為95.43%，特異度為92.13%(見表5、圖1)。

表5 PCT、CRP 和IL-6 預測效能比較Tab 5 Comparison of predictive efficacy of PCT, CRP and IL-6

ROC曲線下面積截斷點(ng/ml)靈敏度(%)特異度(%)PCT0.9263.3595.4392.13CRP0.819125.0089.2969.39IL-60.733142.8081.2568.89

圖1 PCT、CRP、IL-6的ROC曲線Fig 1 ROC curve of PCT, CRP and IL-6

3 討論

SAP病情危重，研究[6]表明SAP患者因免疫功能受損、炎癥因子釋放導致腸黏膜損傷、萎縮，腸壁通透性增加，使得腸道內細菌和(或)內毒素進入血循環(huán)，誘發(fā)和(或)加重全身炎癥反應，可進一步導致多器官功能障礙，而最常累積的器官之一就是腎臟，易引起AKI。張長春等[7]通過對284例AKI患者進行多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，膿毒血癥是AKI的高危因素之一，可能與細胞因子的大量釋放及腎臟微血栓形成造成腎臟缺血-再灌注損傷有關。SCr是臨床上常用來監(jiān)測腎功能的血清學指標，但是當患者腎臟的病理學損傷程度在50%以上時，SCr才開始逐步升高，因此SCr的水平不能及時反映腎功能早期損傷情況[8]。

PCT 水平與感染所致的全身炎癥反應綜合征、膿毒性休克及膿毒癥等全身性感染情況的嚴重程度有明確的相關性。國內有相關研究[9]顯示，采用APACHE Ⅱ評分，若分值越高、患者病情越重，則預后越差，患者病死率越高。本研究結果顯示不同APACHE Ⅱ評分患者血清PCT 水平差異有統(tǒng)計學意義，隨著APACHE Ⅱ評分的增高，患者PCT水平顯著升高。同時根據ROC曲線，PCT曲線下面積均比CRP、IL-6高，在截斷點上的靈敏度和特異度分別為95.43%、92.13%，表明PCT不僅可以作為炎癥監(jiān)測指標，同時也與病情嚴重程度有關，可作為預測AP患者并發(fā)AKI的早期、敏感和特異的炎性標志物。

近年對AKI的研究中，NGAL越來越被重視。正常情況下，NGAL在尿液和血漿中維持一個較低水平，在腎臟急性缺血再灌注后，腎小管上皮細胞內的NGAL濃度在非常短的時間(24 h之內或SCr上升之前)就可以迅速上升。本研究結果提示，入院后2 h內檢測MAP組及SAP組患者尿NGAL水平相近，差異無統(tǒng)計學意義。此后尿NGAL逐漸升高，峰值出現(xiàn)在入院后12 h，且SAP組AKI亞組NGAL明顯高于SAP組非AKI亞組及對照組、MAP 組，差異有統(tǒng)計學意義。本研究125例AP患者中，有30例進展為AKI，監(jiān)測SCr變化顯示，自入院24 h開始緩慢上升，至60～72 h達到峰值。而尿NGAL在入院12 h即可達到峰值，且較非AKI亞組明顯升高，提示NGAL對AKI的早期診斷有重要的預測價值。

綜上所述，PCT可用于早期反映病情嚴重程度，判斷是否存在感染或膿毒血癥，還可以監(jiān)測病情變化情況；對既往無基礎腎病及發(fā)病前無全身性感染、腎毒性藥物應用史的患者來說，NGAL對SAP患者并發(fā)AKI具有早期診斷價值。本次研究提示，在臨床治療中，監(jiān)測AP患者PCT及NGAL變化是非常有必要的，當PCT明顯升高時，提示患者可能存在膿毒血癥，若此時測定的尿NGAL值明顯升高提示患者可能出現(xiàn)了腎損傷，行短時的靜-靜脈血液濾過治療，可有效控制和逆轉炎癥級聯(lián)反應，通過“去峰效應”阻止腎臟的進一步損傷[10]，改善近期預后，降低AP患者并發(fā)AKI所致的死亡率。

本試驗選用的兩種指標，不僅取樣方便，而且測定操作簡便、迅速，可以時時監(jiān)測AP患者腎功能變化，評估早期AKI的風險，為確定治療方案提供可靠的依據。但由于本研究樣本量較少，每例患者具體的治療方案不完全一致等缺陷，且其預測性的各種干擾因素也有待進一步分析，所以尚需經大樣本多中心臨床研究驗證。

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(責任編輯：馬 軍)

The value of NGAL and procalcitonin in predicting acute kidney injury in patients with acute pancreatitis

ZHENG Yongbin, CHENG Xinsheng

Department of Hepatobiliary Surgery, the Sixth People’s Hospital of Shenzhen, Shenzhen 518052, China

Objective To evaluate the predictive value of neutrophil gelatinase associated lipocalin (NGAL) and procalcitonin (PCT) for acute kidney injury (AKI) in patients with acute pancreatitis (AP), and to provide valuable reference for early diagnosis of AKI. Methods From Jan. 2013 to Dec. 2015, 125 cases of AP patients and 25 cases of healthy control subjects were selected from the Sixth People’s Hospital of Shenzhen, and divided into three groups: control group, MAP group, SAP group; according to the occurrence of AKI, they were divided into AKI subgroup and non AKI subgroup, ELISA was used to detect urinary NGAL level andROCcurve was plotted to compare the value of PCT, IL-6 and CRP in prediction of AKI.Results There were not statistically significant in gender, age and the main function indexes of the kidney in the 2 hours among control group, MAP group and SAP group (P>0.05); after admission 2 hours, urinary NGAL levels were similar in MAP group and SAP group (P>0.05); then urinary NGAL level increased gradually, the peak appeared in the 12 hours of admission, NGAL level of AKI subgroup in SAP group was significantly higher than that of non AKI subgroup in SAP group, control group and MAP group, the difference was statistically significant (P<0.05); theROCcurve area (AUC) of PCT in prediction of AKI was greater than that of CRP and IL-6, the difference was statistically significant (P<0.05).Conclusion PCT can reflect the severity of the disease in the early, determine whether the presence of infection or sepsis, monitor the progression of the disease. In the past without chronic kidney diseases and the incidence of systemic infection and cachexia patients, the urinary NGAL for SAP patients with AKI has early diagnostic value.

Acute pancreatitis; Acute kidney injury; Procalcitonin; Neutrophil gelatinase associated lipocalin

深圳市南山區(qū)科技計劃項目(2015041)

鄭永彬，大學本科，主治醫(yī)師，研究方向：普通外科。E-mail:1041431397@qq.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.02.026

R576

A 文章編號：1006-5709(2017)02-0210-04

2016-07-06