曲美他嗪對(duì)老年慢性心力衰竭患者心功能及心率變異性的影響

侯曉林，彭 羽，喻 蓉，巴 桑，楊喜耕，黃久榮(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610072)

曲美他嗪對(duì)老年慢性心力衰竭患者心功能及心率變異性的影響

侯曉林，彭 羽，喻 蓉，巴 桑，楊喜耕，黃久榮
(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610072)

目的 探討曲美他嗪對(duì)老年慢性心力衰竭患者心功能及心率變異性的影響。方法 選擇老年慢性心力衰竭患者64例，按簡單隨機(jī)法分為治療組和對(duì)照組各32例，對(duì)照組采用常規(guī)治療，治療組在此基礎(chǔ)上加用曲美他嗪20 mg，tid，治療3個(gè)月，比較兩組治療前后的心功能及心率變異性。結(jié)果 治療組總有效率高于對(duì)照組。兩組治療后左室射血分?jǐn)?shù)、6分鐘步行距離均高于治療前，全部正常RR間期的標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)、SDNN的均值(SDNNi)、每5 min RR 間期均值的標(biāo)準(zhǔn)差(SDANN)、正常相鄰RR間期差值的均方根(rMSSD)和正常相鄰RR間期差值> 50 ms的百分比(PNN50)亦顯著高于治療前，且治療組SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50均較對(duì)照組增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)。結(jié)論 曲美他嗪可以改善慢性心力衰竭患者的心功能，同時(shí)改善自主神經(jīng)功能。

曲美他嗪；慢性心力衰竭；心率變異性

慢性心力衰竭為任何心臟結(jié)構(gòu)或功能的異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組復(fù)雜臨床綜合征，是各種心臟疾病的嚴(yán)重和終末階段[1]。隨著人口壽命的延長，其發(fā)病率不斷提高，若基礎(chǔ)病因未被糾正，其預(yù)后均較差，有一半診斷為心力衰竭的患者在4年內(nèi)死亡，嚴(yán)重心力衰竭患者的1年死亡率>50%，是患者住院和死亡的主要原因。在慢性心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展過程中，交感神經(jīng)系統(tǒng)與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)過度激活占有重要地位[2]，HRV(heart rate variability，HRV)分析是評(píng)價(jià)自主神經(jīng)系統(tǒng)功能的無創(chuàng)性檢測指標(biāo)，可以定量反應(yīng)自主神經(jīng)系統(tǒng)功能[3]。本文采用曲美他嗪對(duì)慢性心力衰竭患者進(jìn)行治療，觀察治療前后患者心功能及HRV的變化，并探討其可能的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2012年6月至2013年6月住院的慢性心力衰竭患者80例，所有患者均符合2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)分會(huì)慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)；美國紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)；年齡≥60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心源性休克；②起搏心律、心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)及其他非竇性心律；③嚴(yán)重肝腎功能不全；④合并有其他影響自主神經(jīng)功能的疾病，如甲狀腺功能亢進(jìn)癥；⑤接受膽堿能受體阻滯劑治療等。采用簡單隨機(jī)法分為治療組和對(duì)照組各40例，兩組患者性別、年齡、病程、心功能分級(jí)以及原發(fā)疾病等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(P> 0.05),見表1。兩組患者均知情同意。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 藥物治療 入院后若無禁忌證，所有患者均按指南[1]要求常規(guī)給予利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素酶受體拮抗劑(ARB)、β-受體阻滯劑、洋地黃類等藥物治療。治療組在與對(duì)照組基礎(chǔ)上加用曲美他嗪20 mg，1日3次，口服。兩組均治療3個(gè)月后評(píng)價(jià)療效。

1.2.2 觀察指標(biāo) ①心率變異性檢查。所有患者均于入院一周內(nèi)行24 h動(dòng)態(tài)心電圖及心率變異性檢查。采用BENEWARE記錄儀CT-086動(dòng)態(tài)心電圖分析系統(tǒng)進(jìn)行動(dòng)態(tài)心電圖檢查，檢查期間避免劇烈運(yùn)動(dòng)、飲用咖啡、過度緊張等，保持日常活動(dòng)。連續(xù)監(jiān)測24小時(shí)心電圖信號(hào)。由心電圖工作人員進(jìn)行回放，去除偽差和干擾，采用人機(jī)對(duì)話方式進(jìn)行分析，有效分析信號(hào)及竇律時(shí)間≥18 h[2]。觀察時(shí)域指標(biāo)：24 h正常RR 間期的標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)；每5分鐘時(shí)段正常RR 間期標(biāo)準(zhǔn)差的平均值(SDNNi)；每5分鐘RR間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差(SDANN)；相鄰正常RR間期差值的均方根值(rMSSD)；24 h內(nèi)相鄰正常RR 間期差值> 50 ms 的計(jì)數(shù)占總RR 間期數(shù)的百分比(PNN50)。②心臟彩超檢查。所有患者均于入院一周內(nèi)行心臟彩超檢查，采用Philips iE Elite 彩色超聲診斷儀，探頭型號(hào)X5-1，探頭頻率1.3～3.8 MHz，Q-Lab 9.1超聲圖像分析工作站，測量左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)及左室舒張末期內(nèi)徑(LVDEE)。 ③療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[4]：NYHA 分級(jí)改善2 級(jí)和LVEF 增加≥20%為顯效；NYHA 分級(jí)改善1 級(jí)和LVEF 增加≥10%為有效；未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)為無效。總有效=顯效+有效。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 15.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，正態(tài)分布數(shù)據(jù)組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較 治療組總有效率高于對(duì)照組(χ2=5.165，P< 0.05)，見表2。

表2 治療組與對(duì)照組療效比較 [n(%)]

2.2 兩組治療前后心功能比較 治療后兩組LVEF、LVED及6 MWD均較治療前增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，且治療組LVEF、高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后心功能比較

與治療前比較，ΔP< 0.05；與對(duì)照組比較，*P< 0.05

2.3 兩組治療前后HRV比較 治療后，兩組SDNN、SDNNi、SDANN、 rMSSD和PNN50均較治療前明顯增加，且治療組SDNNi、SDANN、rMSSD、PNN50高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后心率變異性時(shí)域分析的比較

與治療前比較，ΔP< 0.05，ΔΔP< 0.01；與對(duì)照組比較，*P< 0.01，**P< 0.01

3 討論

HRV能夠反映心臟自主神經(jīng)功能的改變，其時(shí)域指標(biāo)SDNN、SDANN、SDNNi、rMSSD、PNN50 等較好地反映了心臟自主神經(jīng)的功能狀態(tài)，HRV降低則提示交感神經(jīng)張力的增高或迷走神經(jīng)張力降低[5]。慢性心力衰竭患者自主神經(jīng)功能受損程度與心力衰竭的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，心功能越差，HRV降低越明顯，心臟事件的發(fā)生率也越高[6]。其可能的機(jī)制是心力衰竭患者心臟自主神經(jīng)功能受損，交感神經(jīng)系統(tǒng)張力增高及迷走神經(jīng)張力下降[7]，繼而進(jìn)一步加重心力衰竭。對(duì)慢性心力衰竭患者的HRV進(jìn)行對(duì)比分析，有助于了解其自主神經(jīng)受損的程度，是臨床判斷心力衰竭患者預(yù)后的一個(gè)重要指標(biāo)。

心力衰竭是各種心臟病的終末階段，其病因以缺血性為首，其次為高血壓與風(fēng)濕性心臟病，其發(fā)生發(fā)展與心肌代謝密切相關(guān)[8]。心肌病理性重構(gòu)是其主要發(fā)病機(jī)制之一。曲美他嗪是慢性心力衰竭代謝治療的一個(gè)代表藥物，與β-受體阻滯劑等藥物不同，其不影響心肌細(xì)胞的氧供和氧需，直接作用于缺血心肌細(xì)胞，且不引起顯著的血液動(dòng)力學(xué)改變。曲美他嗪通過改善心肌能量代謝，阻斷脂肪酸的氧化，向葡萄糖有氧氧化轉(zhuǎn)換，最終增加心肌底物的利用，從而提高LVEF、改善紐約心功能分級(jí)、降低BNP等作用，改善心功能[9]。薈萃分析顯示，曲美他嗪可以改善慢性心力衰竭患者的心功能[10]。Gunes等研究發(fā)現(xiàn)，在以缺血為病因的心力衰竭患者中，加用曲美他嗪的優(yōu)化藥物治療能使患者的SDNN、SDANN指標(biāo)增高[11]。本研究結(jié)果亦顯示經(jīng)過3月的治療，曲美他嗪組心功能優(yōu)于對(duì)照組，治療組總有效率高于對(duì)照組，且時(shí)域指標(biāo)SDNN、SDANN均明顯高于對(duì)照組。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步探討了曲美他嗪改善心功能的可能機(jī)制，馮翔宇等研究表明，曲美他嗪可改善心力衰竭大鼠的心功能，改善心肌細(xì)胞線粒體的病變，降低心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)，下調(diào)心力衰竭大鼠心肌細(xì)胞caspase-3蛋白及細(xì)胞色素C蛋白的表達(dá)，改善心肌細(xì)胞線粒體形態(tài)結(jié)構(gòu)，從而改善心功能，抑制細(xì)胞凋亡，延緩心力衰竭進(jìn)展[12]。另外，由于曲美他嗪可通過抑制心肌梗死后缺血損傷區(qū)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而發(fā)揮對(duì)大鼠心肌梗死心臟的保護(hù)作用[13]。因此，曲美他嗪可能通過改善代謝狀況，抑制心肌凋亡，抑制心室重構(gòu)，改善慢性心力衰竭的預(yù)后[14]。Cera等指出口服曲美他嗪能使冠狀動(dòng)脈缺血性患者的 QTc、T波峰末間期離散度減低，提示曲美他嗪在慢性心力衰竭中有尚未發(fā)現(xiàn)的抗心律失常作用[15]。

本研究顯示，曲美他嗪對(duì)慢性心力衰竭具有較好療效，且可提高HRV。在慢性心力衰竭患者的標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用曲美他嗪，可進(jìn)一步改善心功能，增加療效，改善自主神經(jīng)功能，進(jìn)而可能改善慢性心力衰竭患者的預(yù)后。

[1] 醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).中國心力衰竭診斷和治療指南2014[J].中華心血管病雜志，2014，42(2)：98-122.

[2] Giestas A，Palma I，Ramos MH.Renin-angiotensin-aldosterone system(RAAS)and its pharmacologic modulation[J].Acta Med Port，2010，23：677-688.

[3] Kemp AH，Quintana DS，Gray MA，et al.Impact of depression and antidepressant treatment on heart rate variability：a review and meta-analysis[J].Biol Psychiatry，2010，67(11)：1067-1074.

[4] 中華心血管雜志編委會(huì)，心血管藥物對(duì)策專題組.心血管藥物臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)方法的建議[J].中華心血管病雜志，1998，26(6)：405- 413.

[5] Neutal JM，Schumacher H，Gosse P，et al.Magnitude of the early morning blood pressure surge in untreated hypertensive patients：a pooled analysis[J].Int J Clin Pract，2008，62(11)：1654-1663.

[6] Huang HH，Tseng CY，F(xiàn)an JS，et al.Alternations of heart rate variability atlower altitude in the predication of trekkers with acute mountain sickness at high altitude[J].Clin J Sport Med，2010，20(1)：58-63.

[7] Brack KE，Winter J，Ng GA.Mechanisms underlying the autonomic modulation of ventricular fibrillation initiation-tentative prophylactic properties of vagus nerve stimulation on malignant arrhythmias in heart failure[J].Heart Fail Rev，2013，18(4)：389-408.

[8] 陳游洲，袁建松，喬樹賓.心力衰竭中能量代謝重構(gòu)研究進(jìn)展.中國循環(huán)雜志，2014，4：306-308.

[9] Gao D，Ning N，Niu X，et al.Trimetazidine：a meta-analysis of randomized controlled trials in heart failure[J].Heart，2011，97(4)：78-86.

[10]Zhou X，Chen J.Is trearment with trimentazidine beneficial in patients with chronic heart failure[J].Plos One，2014，9(5)：e94660.

[11]Gunes Y，Guntekin U，Tuncer M，et al.The effects of trimetazidine on heart rate variability in patients with heart failure[J].Arq Bras Cardiol，2009，93(2)：154-158.

[12]馮翔宇，趙亮，馮佩明，等.曲美他嗪干預(yù)對(duì)心力衰竭大鼠心肌細(xì)胞線粒體超微結(jié)構(gòu)、心肌細(xì)胞凋亡及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 3 蛋白、細(xì)胞色素 C 蛋白表達(dá)的影響[J].中國循環(huán)雜志，2015，30(3)：276-279.

[13]羅艷婷，劉金來，陳飛，等.曲美他嗪對(duì)心肌梗死大鼠短期心肌保護(hù)作用的研究[J].中國病理生理雜志，2011，27(11)：2072-2076.

[14]李霞，張滿和，紀(jì)征，等.曲美他嗪對(duì)急性心肌梗死大鼠心室重構(gòu)的抑制作用[J].中國老年學(xué)雜志，2016，36 (10)：4966-4968.

[15]Cera M，Saleron A，F(xiàn)ragaso G，et al.Beneficial electrophysiological effects of trimetazidine in patients with postischemic chronic heart failure[J].J Cardiovasc Pharmacol Ther，2010，15(1)：24-30.

Effect of Trimetazidine on heart rate variety in patients with chronic heart failure

HOUXiao-lin，PENGYu，YURong，BASang，YANGXI-geng，HUANGJiu-rong
(SichuanAcademyofMedicalScience&SichuanProvincialPeople’sHospital，Chengdu610072，China)

Objective To examine the effects of Trimetazidine on heart rate variability in patients with chronic heart failure (CHF).Methods Eighty CHF patients were randomized divided into treatment or control group，40 in each group.The both groups were given conventional treatment，while the treatment group were added Trimetazidine orally，20 mg each time and three times each day for three months.Results The total effective rate in treatment group was higher than that in control group.There were significant differences in left ventricular ejection fraction (LVEF)，standard deviation of normal RR intervals (SDNN)，standard deviation of the mean RR intervals for all 5-minute segments (SDANN)，root mean square of the successive differences (RMSSD) of normal RR interval，mean of the standard deviation of all RR intervals for all 5-minute segments (SDNNi)，and percentage of successive normal sinus RR intervals >50 ms (PNN50) in the both groups before and after treatment (P< 0.05).After treatment，LVEF，SDNN，SDANN，RMSSD and PNN50 in the treatment group differed from those in the control group (P< 0.05).Conclusion Trimetazidine may improve cardiac function and autonomic nerve function in CHF patients.

Trimetazidine； Chronic heart failure； Heart rate variability

R541.6

A

1672-6170(2017)03-0056-03

2016-11-21；

2017-02-16)