吉非替尼與培美曲塞治療晚期非小細胞肺癌患者療效的對比分析

吳禮成 樊哲

1)第三軍醫大學第三附屬醫院胸外科 重慶 400042 2)大連醫科大學附屬第二醫院胸外科 大連 116027

·論 著·

吉非替尼與培美曲塞治療晚期非小細胞肺癌患者療效的對比分析

吳禮成1)樊哲2)*

1)第三軍醫大學第三附屬醫院胸外科 重慶 400042 2)大連醫科大學附屬第二醫院胸外科 大連 116027

目的 綜合評價分別應用吉非替尼(gefitinib)與培美曲塞(pemetrexed)兩種方案治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者的臨床效果。方法 在選定的數據庫中使用關鍵詞搜索關于吉非替尼對比培美曲塞兩種藥物方案治療晚期NSCLC的文獻，提取相關研究數據，采用RevMan5.3軟件進行數據分析比較。結果 符合條件的關于吉非替尼對比培美曲塞臨床療效的中英文文獻共9個。吉非替尼與培美曲塞治療晚期NSCLC的有效率的風險比(RR)值為1.00(P=0.99>0.05)，疾病控制率的RR值為0.98(P=0.77>0.05)。結論 吉非替尼與培美曲塞兩種方案治療晚期NSCLC的療效無統計學差異，但仍需要更多高質量的大規模隨機對照研究來進一步研究。

非小細胞肺癌；吉非替尼；培美曲塞；Meta分析

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占肺癌全部的80%以上[1]，而多半NSCLC患者確診時已為不適合手術的晚期患者，一線化療能延長患者的生存期，改善生存質量，但總有效率僅在30%左右[2]。NSCLC中最常見的組織亞型是腺癌，占總數50%以上[3]。除鱗癌以外的NSCLC使用培美曲塞加鉑類化療的效果好于吉西他濱(Gemcitabine)加鉑類化療的療效。故如今肺腺癌一線化療推薦方案為培美曲塞+鉑類。吉非替尼是一種肺腺癌分子靶向治療藥物，為表皮細胞生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitors,EGFR-TKI)，通過阻滯細胞增殖信號傳導從而抑制腫瘤細胞的生長。部分晚期NSCLC患者以吉非替尼進行治療可達到持續的客觀緩解。因此，我們利用 Meta分析的方法對吉非替尼與培美曲塞兩種藥物方案治療晚期NSCLC的臨床療效進行綜合定量分析。

1 資料與方法

1.1 材料 以“非小細胞肺癌”、“吉非替尼”、“培美曲塞”為關鍵詞在CNKI、萬方以及讀秀數據庫中檢索，以及使用“NSCLC”、“gefitinib”、“pemetrexed”為關鍵詞在PUBMED數據庫檢索2009-01—2015-12間國內外公開發表的關于吉非替尼和培美曲塞兩種方案對比治療晚期NSCLC患者的相關文獻，并最終人工篩選符合條件的文獻。

1.2 納入標準 (1)研究類型：吉非替尼與培美曲塞兩種藥物方案治療晚期NSCLC患者的療效比較。(2)研究對象：①無法行手術治療的腫瘤分期為Ⅲb～Ⅳ期的晚期或轉移性NSCLC患者，已經有組織學或病理學證實。②患者預計生存期大于2個月，且用藥前無嚴重的器官功能障礙。③治療期間未行其他腫瘤治療手段和未使用其他抗腫瘤藥物。(3)干預措施：吉非替尼與培美曲塞的對比研究，數據可靠且各組中藥物使用劑量一致。(4)結局指標：按照WHO抗腫瘤藥物近期客觀療效標準，分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩定(stable disease,SD)、疾病進展(progressive disease,PD)、有效率(overall response rate,ORR)和疾病控制率(disease control rate,DCR)。其中ORR=(CR+PR)/總例數，DCR=(CR+PR+SD)/總例數。

1.3 排除標準 下載并閱讀相關文獻全文，根據上述納入標準對文獻進行綜合評價，并篩選出與本次研究相關的實驗數據結果。

1.4 提取數據 提取的數據主要包括：第一作者、發表年份、文獻來源、完全緩解、部分緩解、疾病穩定、疾病進展、有效率和疾病控制率。

1.5 統計學方法 采用Review Manager(Rev Man)5.3軟件進行直接Meta分析。采用風險比(RR)作為效應統計量，計算95%的可信區間(CI)和繪制森林圖。同質性較好時(P>0.05且 I2<50%)采用固定效應模型(Fixed effects model)合并效應量，反之用隨機效應模型(Random effects model)。以P<0.05為有統計學意義。通過繪制漏斗圖來評估發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻數據 最后共納入1篇英文文獻、8篇中文文獻，合計9篇符合要求的研究文獻，包含572例患者。其中吉非替尼組共計294例，培美曲塞組共計278例。各文獻的基本特征見表1。

表1 所選文獻資料基本特征

2.2 吉非替尼與培美曲塞對比治療非小細胞肺癌Meta分析結果

2.2.1 完全緩解(CR)的Meta分析 通過分析顯示，各研究之間不存在異質性(P=0.87>0.05，I2=0%)，故采用固定效應模型分析，合并RR值為1.60(95%CI0.3，8.62)，觀察森林圖發現菱形處于中間線右側并與中間線相交。經Z檢驗，吉非替尼和培美曲塞2組之間的完全緩解率CR無統計學差異(P=0.58>0.05)，見圖1。

2.2.2 部分緩解(PR)的Meta分析 分析顯示各研究不存在異質性(P=0.09>0.05，I2=42%)，故RR值為0.98(95%CI0.73，1.31)。經Z檢驗，P=0.88>0.05，因此2組之間的部分緩解率PR無統計學差異，見圖2。

2.2.3 病情穩定(SD)的Meta分析 分析顯示各研究不存在異質性(P=0.79>0.05，I2=0%)，故RR值為0.97(95%CI0.78，1.20)。經Z檢驗，P=0.75>0.05，因此2組之間的病情穩定率SD無統計學差異，見圖3。

2.2.4 病情進展(PD)的Meta分析 分析顯示各研究不存在異質性(P=0.23>0.05，I2=24%)，故RR值為1.00(95%CI0.82，1.23)。經Z檢驗，P=0.97>0.05，因此2組之間的病情進展率PD無統計學差異，見圖4。

2.2.5 有效率(ORR)的Meta分析 分析顯示各研究不存在異質性(P=0.11>0.05，I2=38%)，故RR值為1.00(95%CI0.75，1.34)。經Z檢驗，P=0.99>0.05，因此2組之間的有效率ORR無統計學差異，見圖5。

圖1 完全緩解(CR)的Meta分析

圖2 部分緩解(PR)的Meta分析

圖3 病情穩定(SD)的Meta分析

圖4 病情進展(PD)的Meta分析

圖5 有效率(ORR)的Meta分析

2.2.6 疾病控制率(DCR)的Meta分析 分析顯示各研究不存在異質性(P=0.17>0.05，I2=30%)，故RR值為0.98(95%CI0.86，1.12)。經Z檢驗，P=0.77>0.05，因此2組之間的疾病控制率無統計學差異，見圖6。

2.3 發表偏倚 通過繪制漏斗圖研究發表偏倚，發現各漏斗圖對稱，顯示不存在發表偏倚。其中有效率ORR的漏斗圖，見圖7。

圖6 疾病控制率(DCR)的Meta分析

圖7 有效率ORR的漏斗圖

3 討論

本文采用Meta分析的方法，對國內外吉非替尼和培美曲塞兩種方案分別治療晚期NSCLC的臨床研究數據進行了綜合分析。結果顯示：吉非替尼組與培美曲塞組的有效率ORR和疾病控制率DCR差異均無統計學意義。

吉非替尼是一種肺腺癌分子靶向治療藥物，有臨床研究資料證明，部分局部晚期或轉移性NSCLC患者以吉非替尼進行治療可達到持續的客觀緩解。通過III期臨床研究發現，最有可能受益于吉非替尼的患者為東方人群患者，從未吸煙的患者，或者EGFR基因復制數目高的患者。故現在認為治療前需檢測EGFR 基因突變。Park 等[13]發現吉非替尼對于不適宜化療以及拒絕化療的患者，其一線治療有效率在 6%～60%。而對于亞裔 NSCLC，其有效率>25%，疾病控制率>60%。吉非替尼的不良反應最常見為Ⅰ～Ⅱ級的腹瀉和皮疹多在用藥1個月內發生，骨髓抑制不良反應明顯低于化療組[14-15]。

培美曲塞是一種葉酸拮抗劑，相比其他傳統化療藥物不良反應較輕，它可以抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酸核糖核苷甲酰基轉移酶，通過拮抗胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷的生物合成，從而產生抗腫瘤的作用[16]。2015 年美國 NCCN 指南提出對晚期、不可治愈的肺癌，含鉑類的化療方案優于最佳支持治療，延長中位生存期6～12周，一年生存率提高1倍[17]。2008年FDA批準培美曲塞可與順鉑聯用，用以晚期非鱗非小細胞肺癌的一線化療。有研究結果表明，培美曲塞在腺癌和大細胞癌中的療效比在鱗癌和小細胞癌中更好。

綜上所述，培美曲塞為晚期肺腺癌患者的優先選擇，而吉非替尼適用于 EGFR 突變陽性NSCLC患者的一線治療，其副作用更低但價格更為昂貴。

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(收稿2016-07-05)

Comparison of Efficacy of Gefitinib and Pemetrexed in Patients with Non-small Cell Lung Cancer

WuLicheng,FanZhe.
DepartmentofThoracicSurgery，ThirdAffiliatedHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,ChongqingDapingHospital,Chongqing400042China.DepartmentofThoracicSurgery,TheSecondAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian116027,China

Objective To systematically evaluate the efficacy of gefitinib and pemetrexed in patients with non-small cell lung cancer(NSCLC).Methods The related literature concerning the clinical trials of gefitinib and pemetrexed in the treatment of non-small cell lung cancer published both in the domestic area and overseas literature.Meta analysis of the selected literature was conducted by means of Review Manager 5.3 software.Results A total of 9 clinical trials were included in our study.The risk rate (RR) of ge fitinib and pemetreted treating NSCLC is 1.00 (P=0.99>0.55)，RR of disease controlo rate is 0.98(P=0.77>0.05).Conclusion No profound significant differences were found in efficacy between gefitinib and pemetrexed in patients with NSCLC.However,the More higher quality studies are needed to further prove the results.

Gefitinib;Pemetrexed;Non-small Cell Lung Cancer;Meta analysis

R734.2

B

1077-8991(2017)03-0001-05

*通訊作者：樊哲,大連醫科大學附屬第二醫院胸外科 郵編:116027