房顫與JPH2關(guān)系的研究進展

郭文靜　董偉華

摘 要： 心房顫動（房顫）是臨床上最常見的持續(xù)性的心律失常，是心臟疾病中重要的致死原因，影響著約1000萬中國人的生命健康。隨著年齡的增長，心臟跳動節(jié)律性失常的發(fā)生率將會不斷增加，75歲以上人群可達到10%左右。房顫患病率的增長還與冠心病、高血壓病和心力衰竭等疾病的增長密切相關(guān)，未來50年將成為最常見的心血管疾病之一。目前對其發(fā)病相關(guān)分子機制仍未完全揭示，本文就當前研究的房顫與JPH2關(guān)系做一綜述。

關(guān)鍵詞：房顫；JPH2； Ca2+

中圖分類號：R541 文獻標識碼：A 文章編號：1003-9082（2017）05-0220-01

一、房顫與JPH2的關(guān)系

1.JPH2的結(jié)構(gòu)、特征和功能

心肌細胞的收縮通過三個過程：神經(jīng)肌接頭的興奮傳遞；興奮收縮耦聯(lián)；心肌細胞粗細肌絲滑行。關(guān)于興奮收縮耦聯(lián)過程中二聯(lián)管的興奮傳遞如何發(fā)生，目前尚未有完整的闡述，但已有研究表明橫管膜和縱管膜間有一起連接作用的物質(zhì)基礎——膜耦聯(lián)復合體（JMC），本文綜述的JPH2是JMC上在二聯(lián)管的興奮傳遞中起主要作用的蛋白質(zhì)。所有可興奮細胞中都發(fā)現(xiàn)JPH家族的存在，不同的組織有不同的蛋白亞型，哺乳類動物由4個亞型： JPH1～JPH4，位于心肌的主要是JPH2。JPH蛋白結(jié)構(gòu)包括N-末端區(qū)與橫管膜連接，α螺旋樣區(qū)具有彈性可調(diào)節(jié)二聯(lián)管之間的距離和C-末端跨膜區(qū)插入縱管膜。電鏡觀察心肌細胞漿膜SR膜的距離約12nm，JPH2基因下調(diào)，二聯(lián)管距離增大，Ca2+瞬變減弱。

2.JPH2與房顫發(fā)生關(guān)系

Beavers等報道陣發(fā)性房顫患者，編碼JPH2蛋白的基因突變，突變的蛋白參與了陣發(fā)性房顫及結(jié)構(gòu)性心臟病Ca2+瞬變異常的調(diào)節(jié)。基于之前觀察研究的心肌肥厚病人心肌中JPH2基因突變引起的Ca2+信號通路改變，詳細的闡述了JPH2可以通過影響Ca2+瞬變影響心肌的收縮，在房顫的分子發(fā)病機制中有一定作用。即他們認為成年小鼠JPH2基因缺陷導致的JMC破壞，可使心房收縮期肌質(zhì)網(wǎng)膜釋放出的Ca2+和Ca2+火花增加的RyR2和LTCCs的錯誤定位，胞漿內(nèi)Ca2+水平的改變而誘導房性心律失常，房顫也可因此機制發(fā)生。

目前已有基因水平的研究發(fā)現(xiàn)，肥厚型心肌疾病患者中有兩個JPH2編碼區(qū)的錯義突變點，并且和遺傳性的陣發(fā)性房顫的心律失常JPH2基因突變有關(guān)。Beavers等研究者通過敲減小鼠心肌細胞特異性的JPH2基因后再與一個可以表達變異JPH2基因的轉(zhuǎn)基因小鼠進行雜交，成功塑造了在同一小鼠體內(nèi)有兩個JPH2基因突變位點模型，該模型同時擁有兩種突變JPH2蛋白以及野生小鼠JPH2蛋白的偽敲入小鼠雜合體，并且與有這些突變雜合子的患者有高度相似。此外，還有研究表明攜帶有人類JPH2基因第169位點（E169K）的谷氨酸-賴氨酸突變的小鼠，通過增加自發(fā)性肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋放以及RyR2通道開放可能性提高了房顫的敏感性，以上結(jié)果均可提示肥厚型心肌疾病與引起JPH2蛋白功能改變的基因突變有關(guān)。但是肥厚型心肌疾病患者當中，房顫是最常見的持續(xù)性心律不齊。有趣的是，當今的報道很少在PH2基因突變表達的小鼠心肌肥大的描述。因此，一個可能的推測是心肌肥厚疾病的發(fā)生可能是通過目前還未被完全闡明的JPH2功能的降低機制觸發(fā)的。比如在有些肥厚型心肌疾病病患者已發(fā)現(xiàn)存在JPH2基因405位點處丙氨酸到絲氨酸的突變，而這個突變本身并沒有直接改變Ca2+的循環(huán)。也有人猜想JPH2功能的降低最初的僅是作為疾病的修飾性結(jié)果，增加了心律失常的易感性，提高了誘發(fā)心肌肥厚的舒張期Ca2+水平。也就是說，JPH2功能的降低有可能引起心律失常發(fā)生的敏感性增加，但還未引起心肌肥厚或心律失常的發(fā)生，如房顫。此外，有研究發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性房顫心臟疾病患者（如心肌肥厚）的心房組織中JPH2和RyR2含量的比值減少，主要是由于RyR2的上調(diào)引起了JPH2的相對缺乏。有人推測JPH2的相對缺乏會促進RyR2的失穩(wěn)定，引起Ca2+從肌質(zhì)網(wǎng)膜滲漏，從而增加房顫的易感性。

由此可見，在慢性房顫病人，心房肌細胞JPH2表達或功能是否相對或絕對降低仍然有待確定，即JPH2功能表達的缺失是否是房顫最初觸發(fā)發(fā)病機制的因素還待進一步研究，這提示我們一個可能的治療心率失常的新靶點，為徹底治療該疾病提供了新的機遇。

作者簡介：郭文靜（1988-），女，漢，河南商丘人，助教，研究生，碩士，商丘工學院， 心率失常有關(guān)的離子通道。