外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值、血小板與淋巴細胞比值對小細胞肺癌患者預后的評估價值

王琳 呂喜英

外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值、血小板與淋巴細胞比值對小細胞肺癌患者預后的評估價值

王琳 呂喜英

目的 探討小細胞肺癌(SCLC)患者入院時中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、血小板與淋巴細胞比值(PLR)與患者預后的關系及臨床意義。方法 回顧性分析經病理學確診的172例SCLC患者的臨床資料，采用Kaplan-Meier法進行單因素生存分析、Log-rank檢驗進行各組生存率之間的比較，采用Cox回歸模型進行多因素預后分析SCLC患者的生存狀況。結果 172例SCLC患者中位生存時間(MST)為19.18個月，1、2、3年生存率分別為64.5%、24.2%、11.1%，以NLR 均值3.86為臨界值，將患者分為低NLR 組和高NLR 組，低NLR(≤3.86)96例，高NLR(>3.86)76例，中位生存期(MST)分別18個月和14個月，兩者差異有統計學意義(P<0.05)。以PLR 均值191為臨界值，將患者分為低PLR 組和高PLR 組，低PLR(≤191)組82例，高PLR組(>191)組90例，MST分別為22個月和13個月，差異有統計學意義(P<0.05)。且年齡>60歲、廣泛期、未規范治療患者提示預后不良。Cox多因素回歸分析結果顯示，NLR和PLR水平均為影響SCLC患者預后的獨立危險因素(P<0.05)。結論 臨床上分析NLR和PLR水平，對初次確診SCLC患者的預后評估有一定的參考價值。

小細胞肺癌；PLR；NLR；預后

美國癌癥協會(ACS)最新發布的癌癥統計數據及中國腫瘤登記中心最新發布的數據均顯示肺癌已居惡性腫瘤發病率及死亡率首位[1-2]。肺癌的病理類型包括鱗癌、腺癌、小細胞癌和大細胞癌，其中小細胞癌惡性程度最高，約占肺癌的20%；其特點為侵襲力強，倍增時間短，早期即容易發生遠處轉移，預后較差[3]。目前，越來越多的證據表明，癌癥的發生發展與炎癥有著密切的聯系。炎癥惡性轉化是由病原體驅動，多種細胞、基因、非編碼RNA等要素共同參與且形成動態網絡的生物學過程。炎癥作為腫瘤第七大特征的觀點已被人接受[4]。NLR、PLR作為反應機體炎癥反應程度和免疫狀態的指標已證實和多種腫瘤預后相關[5]。本研究旨在探討治療前SCLC患者外周血NLR與PLR水平與預后的相關性。

資料與方法

一、一般資料

連續入選自2010年10月-2013年12月于承德醫學院附屬醫院腫瘤科初次確診的SCLC患者172例，其中男性113例，女性59例；年齡31歲-83歲，平均(55.78±10.98)歲；采用美國退伍軍人肺癌學會制定的分期標準[6], 將入組的小細胞肺癌患者分為局限期和廣泛期。局限期指小細胞肺癌局限于同側胸腔、肺門、縱隔和鎖骨上淋巴結，能夠被納入一個放療治療野內，除此之外即為廣泛期。局限期71例，廣泛期101例。

1 納入標準：經纖支鏡活檢、經皮肺穿刺活檢或手術后病理證實為SCLC；均進行胸片、胸部CT、腹部超聲、頭顱MRI或全身骨顯像檢查以明確肺部病變情況及有無遠處臟器轉移。

2 排除標準：非原發的SCLC患者；一個月內有外科手術、肺栓塞、急性心梗、腦血管意外患者；有明確感染證據的患者；臨床資料不全患者。

二、觀察指標

1 信息采集：本研究收集患者的人口學信息和臨床參數信息，包括：年齡、性別、職業、家族史、吸煙史、KPS評分、臨床分期，放療、化療或/和手術等規范治療情況。

2 實驗室檢測：收集患者初次確診時血常規指標，包括血紅蛋白、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、血小板計數，計算NLR、PLR，根據參考文獻[7]報道，以NLR均值3.86為臨界值，將患者分為低NLR 組和高NLR 組，以PLR 均值191為臨界值，將患者分為高PLR組和低PLR組。

3 隨訪情況：患者出院后采用電話隨訪，截止到2016年6月31日，其中4例患者失訪，失訪率為2.3%。

三、統計學分析

使用SPSS20.0軟件進行統計分析，采用Kaplan-Meier法進行生存分析，生存率的比較采用Log-rank檢驗；將各臨床參數進行分層，采用Log-rank檢驗比較各層中SCLC患者的NLR、PLR與生存期的關系；SCLC患者生存預后的影響因素分析采用多因素Cox模型分析。以P<0.05為具有統計學意義。

結 果

一、SCLC患者生存時間影響因素分析

172例SCLC患者6個月生存率為86.63%(隨訪滿6個月尚存活的病例數/開始隨訪的病例數)，1年生存率為64.53%，2年生存率為21.16%，3年生存率11.12%。根據入組患者的臨床數據和生存期采用Kaplan-Meier法進行單因素生存分析，使用Log-rank法比較生存率差異，結果顯示:總體MST(中位生存時間)為19.18個月(95% CI：17.36-21.01個月)，不同性別、有無吸煙史、功能狀態(KPS評分)與患者生存期的差異無統計學意義，而不同年齡、臨床分期、治療情況、不同NLR、PLR水平與患者生存期的差異有統計學意義。低NLR組患者的MST為18.0個月(95% CI：15.8-20.2個月)，高NLR組患者的MST為14.0個月(95% CI：11.2-16.8個月)，兩者差異有統計學意義(P<0.001)。低PLR組患者的MST為22.0個月(95% CI：18.1-25.9個月)，高PLR組患者的MST為13.0個月(95% CI：11.1-14.9個月),兩者差異有統計學意義，P<0.05。(見表1、圖1)。

圖1 不同NLR和PLR水平患者的Kaplan-Meier生存曲線

二、NLR、PLR結合臨床參數的分層分析

NLR、PLR結合臨床參數分層后,年齡≤60歲、女性、廣泛期、KPS≤70、吸煙史≥400年支組不同NLR組MST差異無統計學意義，余項均表明分層分析后，各層中高NLR、PLR中位生存時間短，提示預后不良。(見表2、表3)。

三、多因素Cox回歸分析影響SCLC患者生存期的獨立危險因素

將年齡、性別、臨床分期、KPS評分、吸煙史、治療情況、NLR、PLR分別作為協變量分析后，年齡、臨床分期、治療情況、NLR、PLR是影響SCLC患者預后的獨立危險因素，(見表4)。

討 論

近年來，研究已表明全身炎癥反應與腫瘤進展及腫瘤預后存在相關性。隨著醫學檢驗技術和分子生物學的發展,人們對于淋巴細胞及機體的微炎癥狀態與惡性腫瘤的關系有了更深、更明確的認識。惡性腫瘤細胞的侵襲能力不僅與腫瘤細胞的本質特性具有相關性，而且取決于腫瘤細胞所處的微環境，特別是各種炎癥因子相互作用的綜合效果，對于患者的生存預后也可以產生重要的影響。具體的機制可能為:炎癥細胞分泌的炎性介質、細胞因子等刺激機體產生一系列的應激反應，從而引起炎癥細胞過度聚集，最終導致細胞氧化損傷等負性的生物學效應，進而影響機體的微環境，最終使正常細胞向腫瘤細胞轉變，并加速腫瘤的生長、侵襲、轉移等過程[8]。其中外周血中性粒細胞、T淋巴細胞和B淋巴細胞及血小板在腫瘤炎癥和免疫過程中發揮重要作用[9]。NLR升高意味著降低了T淋巴細胞介導的抗腫瘤反應，中性粒細胞釋放的炎癥因子有助于刺激腫瘤微環境，促進腫瘤轉移[10]。血小板通過分泌血管內皮生長因子、血小板反應蛋白-1等生長因子刺激腫瘤細胞增殖和粘附，促進腫瘤生長和轉移[11-12]。

表1 不同臨床參數患者的生存情況(月)

表2 NLR結合臨床參數分層后中位生存時間比較

表3 PLR結合臨床參數分層后中位生存時間比較

表4 臨床指標的多因素Cox回歸分析

有多篇研究探討過NSCLC中外周血中性粒細胞計數與預后的關系，結果顯示晚期肺癌患者中性粒細胞較高與預后不良相關[13]。Shao N等[14]回顧性分析了112例混合型小細胞肺癌(C-SCLC)患者治療前NLR水平，以4.15為界，分為兩組，MST分別為22.0個月和11.7個月，P= 0.001差異有統計學意義，且依據COX多因素回歸分析，NLR(HR=1.6;P=0.001)，可作為評價預后的獨立危險因素。黃燚等[15]收集初次確診的112例SCLC患者的NLR，，利用ROC曲線確定NLR的分界值為4.5，低NLR組與高NLR組中位生存時間17個月和10個月，差異有統計學意義。且多因素分析結果表明NLR、年齡、腫瘤分期是影響SCLC患者生存時間的獨立危險因素。Kemal等[16]將81例肺癌患者與81例健康者對照，比較外周血NLR、PLR，肺癌患者高于健康對照組，兩組差異有統計學意義，而NLR、PLR與肺癌患者的病理類型、TNM分期無相關性，結果表明，NLR、PLR可作為生物標記物用于肺癌患者診斷，對于其與預后的關系未作進一步研究。山長平[17]等回顧性分析了255例NSCLC的患者，以PLR中位值130為界將患者分為低PLR組和高PLR組。結果顯示：術前PLR升高提示患者預后不良，是影響NSCLC患者預后的獨立危險因素。多項研究表明，NLR、PLR可作為生物標記物用于肺癌患者診斷及評價其治療療效，然而在單純SCLC患者中此類研究仍較少。

本研究回顧性分析了172例初次確診SCLC患者治療的NLR、PLR水平與生存期間的關系，以NLR均值3.86、PLR均值191為界定值進行統計學分析，結果顯示低NLR組與高NLR組比較，患者的中位生存期延長4個月，且差異顯著；PLR低水平組較PLR高水平組患者的中位生存期延長了9個月，且差異有統計學意義。Cox多因素回歸分析結果顯示年齡、臨床分期、治療情況、NLR和PLR水平均是影響SCLC患者預后的獨立危險因素。年齡>60歲、廣泛期、未規律治療患者預后不良，此研究結果與多篇文獻報道[18-19]相一致。有研究認為女性[20]、一般狀態即KPS評分>70分、不吸煙患者預后良好，但本研究差異無統計學意義，考慮與樣本量較少有關。目前國內外對NLR、PLR研究逐年增加。肺癌患者的NLR與PLR水平明顯高于健康人，且其值越高提示預后不佳，但NLR、PLR對肺癌患者的預后判定及具體分界值仍未達成統一共識。本研究結果表明NLR、PLR較高患者預后較差，是影響SCLC患者預后的獨立危險因素，但樣本量較少，仍需要大樣本研究及前瞻性研究來證實。

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Evaluation of neutrophil lymphocyte ratio and platelet lymphocyte rate in peripheral blood to predict prognosis of small cell lung cancer patients

WANGLin,LVXi-ying.

theAffiliatedHospitalofChengdeMedicalCollege,Chengde,Hebei067000,China

Objective To explore the relationship of neutrophil lymphocyte ratio (NLR) and platelet lymphocyte ratio (PLR) with prognosis of patients with small cell lung cancer (SCLC). Methods 172 SCLC patients were included and retrospectively analyzed. The overall survival analysis were performed by Kaplan-Meier method. Significant differences were identified by log-rank test. Multivariate analysis for survival was performed by Cox-proportional hazards model. Results The median survival time (MST) of 172 patients with SCLC was 19.18 months, and the survival rate of 1, 2, 3 years was 64.5%, 24.2%, and 11.1% respectively. The mean NLR was 3.86, including 96 cases of NLR≤3.86 and 76 cases>3.86, and the median survival time was 18 months and 14 months respectively (P<0.05). The mean PLR was 191, including 82 cases of PLR≤191 and 90 cases>191, and the median survival time was 22 months and 13 months respectively (P<0.05). The patients who were older than 60 years, or had extensive tumor stage and not be treated regularly had poor prognosis. Multivariate analysis showed NLR, PLR, age, treatment and tumor stage were independent prognostic factors for SCLC patients (P<0.05). Conclusion NLR and PLR could be useful for evaluating the survival time of SCLC patients.

small cell lung cancer; PLR; NLR; prognosis

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.06.004

067000 河北 承德，承德醫學院附屬醫院

呂喜英，E-mail:xiyinglv@sina.com

2016-10-31]