個體化綜合治療：有望使肺癌變成慢性病

程穎

如何改善肺癌療效，延長患者的生存時間，提高患者的生活質(zhì)量，是我們關(guān)注的焦點(diǎn)，也是迫切需要解決的問題。通常，早期肺癌以手術(shù)治療為主，術(shù)后視情況進(jìn)行化療或放療；中期肺癌，常先行新輔助化療或者放療，然后根據(jù)情況進(jìn)行手術(shù)治療；晚期患者，常以化療為主，輔以局部放療。隨著分子靶向藥物的問世，傳統(tǒng)治療模式發(fā)生改變，腫瘤個體化綜合治療應(yīng)運(yùn)而生。

肺癌個體化綜合治療是指由內(nèi)科、外科、放療科、影像科、病理科、轉(zhuǎn)化研究室等組成的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)，根據(jù)患者臨床病理特征、病理類型、分子分型、疾病變化等綜合考慮，制定的針對每個患者的個體化治療方案。肺癌個體化的綜合治療因人施治，可提高肺癌治療效果，將肺癌患者的總生存期延長2～3年，甚至更長時間。對部分患者來說，肺癌不再是絕癥，正在像高血壓、糖尿病一樣，成為可控的慢性病。

綜合治療：戰(zhàn)勝肺癌的理想策略

過去，手術(shù)、放療、化療是肺癌主要治療手段。在傳統(tǒng)治療模式下，常常是以單一的治療手段為主，直到疾病明顯進(jìn)展或者不再耐受這種治療手段，才更換另一種治療手段，經(jīng)常是事倍功半。隨著對肺癌發(fā)病機(jī)制的深入理解，人們認(rèn)識到肺癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、疾病復(fù)發(fā)、耐藥是一個復(fù)雜多變的過程，需要多學(xué)科綜合治療，即各個學(xué)科的醫(yī)生通力協(xié)作，根據(jù)疾病的變化，對不同的患者或者同一個患者疾病的不同階段，采取不同的治療方法，也就是要因人、因時施治，才能取得良好的治療效果。而靶向藥物的問世，逐漸促使肺癌治療進(jìn)入腫瘤個體化、精準(zhǔn)治療時代。

靶向治療：腫瘤精準(zhǔn)治療的典范

靶向藥物作為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的“先鋒”，很好地詮釋了以標(biāo)準(zhǔn)化治療為基礎(chǔ)的個體化治療策略。通常，我們把腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的關(guān)鍵基因改變稱為驅(qū)動基因，靶向藥物可以精準(zhǔn)作用于驅(qū)動基因，從分子水平逆轉(zhuǎn)腫瘤的惡性生物學(xué)行為，且對正常組織細(xì)胞影響較小，副作用輕微。EGFR基因突變、ALK融合突變是肺癌的兩個重要驅(qū)動基因。針對EGFR和ALK基因的靶向藥物，可使晚期肺癌患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險下降70%，疾病進(jìn)展時間由傳統(tǒng)治療的4～6個月延長到1年左右，并可使部分患者獲得長期生存。

靶向治療顛覆了傳統(tǒng)腫瘤治療理念，讓人們知道原來同一種腫瘤患者，治療效果存在千差萬別。最初，靶向藥物的應(yīng)用僅僅是根據(jù)患者的性別、種族、吸煙史，以及腫瘤的病理類型進(jìn)行選擇，常用于高齡、身體狀態(tài)差無法耐受化療的患者。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)，靶向治療的療效與基因分型顯著相關(guān)，存在驅(qū)動基因突變的患者若進(jìn)行相應(yīng)的靶向藥物治療，可以獲得非常好的療效。

目前，靶向治療主要用于晚期肺癌患者，從初始治療到疾病復(fù)發(fā)耐藥后的治療，靶向治療均參與其中。靶向治療能否在早、中期肺癌患者中發(fā)揮輔助治療作用，或者在新輔助治療中發(fā)揮延緩疾病復(fù)發(fā)、提高治愈率的作用，目前仍在探索中。

雖然靶向藥物療效好，毒性小，但并不是所有肺癌患者均適用。目前，依據(jù)預(yù)測療效的標(biāo)志物，即驅(qū)動基因突變，靶向藥物被分為兩大類：

1. 有預(yù)測療效的標(biāo)志物 這類靶向藥物有能夠明確預(yù)測其療效的標(biāo)志物，如預(yù)測靶向藥物EGFR-TKI療效的標(biāo)志物是EGFR突變。若基因檢測發(fā)現(xiàn)患者有EGFR突變，表明患者可以從靶向藥物EGFR-TKI中獲益，能夠接受靶向藥物治療；若基因檢測沒有發(fā)現(xiàn)EGFR突變，則患者不適合接受靶向藥物EGFR-TKI治療。這部分患者如果接受靶向藥物治療不但無益，還會因此錯失最佳治療時機(jī)，延誤病情。

2. 沒有預(yù)測療效的標(biāo)志物 即目前人們還沒有找到能夠預(yù)測其療效標(biāo)志物的靶向藥物。目前，醫(yī)生主要根據(jù)一些臨床特點(diǎn)進(jìn)行選擇，比如抗血管靶向藥物貝伐單抗，這類靶向藥物常與傳統(tǒng)化療藥物一起，聯(lián)合用于治療肺癌。

應(yīng)對病情進(jìn)展：為患者爭取更長生存時間

然而，靶向藥物也不是萬能的，隨著治療時間的延長，部分患者會出現(xiàn)病情進(jìn)展，即靶向藥物發(fā)生了“耐藥”。臨床證實(shí)，在靶向治療過程中，患者的病情會隨著治療而發(fā)生變化，不同的患者疾病進(jìn)展的模式不同。如果靶向治療中，患者疾病進(jìn)展緩慢，可以繼續(xù)口服靶向藥物；如果患者僅出現(xiàn)局部病灶進(jìn)展，根據(jù)疾病進(jìn)展部位，可以在繼續(xù)口服靶向藥物同時，選擇合適的治療方式，如手術(shù)、放療等手段進(jìn)行局部干預(yù)；如果患者出現(xiàn)多個部位病灶的進(jìn)展，需要重新獲取腫瘤組織標(biāo)本，明確疾病進(jìn)展原因，然后根據(jù)相關(guān)的指標(biāo)和疾病進(jìn)展原因，更換治療方案。

延伸閱讀：靶向藥物“”耐藥”分兩類

1.原發(fā)耐藥 在EGFR敏感突變的非小細(xì)胞肺癌中，約有40%的患者對EGFR-TKI初始治療即無效，這種情況稱為原發(fā)耐藥。

2.繼發(fā)耐藥 約60%的患者在EGFR-TKI治療8～14個月發(fā)生耐藥，稱為繼發(fā)耐藥。在EGFR-TKI眾多的耐藥機(jī)制中，60%左右為T790M基因突變。針對T790M突變的第三代EGFR-TKI藥物，成為這部分患者疾病進(jìn)展后的第一選擇。肺癌的耐藥機(jī)制極其復(fù)雜，針對T790M突變的第三代TKI依然會發(fā)生耐藥，認(rèn)識耐藥機(jī)制以及克服耐藥，將成為未來需要解決的問題。

基因檢測技術(shù)：助力肺癌精準(zhǔn)治療

除了腫瘤治療發(fā)生巨大了變革外，基因檢測技術(shù)也在發(fā)生日新月異的進(jìn)步，以EGFR檢測為例，從最初的直接測序法到ARMS、Cobas檢測平臺，再到數(shù)字PCR，下一代測序[z1]。目前認(rèn)為，腫瘤組織標(biāo)本的基因檢測結(jié)果仍然是靶向治療的金標(biāo)準(zhǔn)，血液、胸腔積液等液體標(biāo)本的檢測是補(bǔ)充。在無法獲得腫瘤組織標(biāo)本時，通過液體標(biāo)本進(jìn)行基因分析，也可以作為選擇靶向治療的參考。肺癌的基因分析已經(jīng)實(shí)現(xiàn)從定性到定量，從單基因到多基因，從有創(chuàng)到無創(chuàng)，從靜態(tài)到動態(tài)監(jiān)測， 能充分利用有限的腫瘤標(biāo)本獲得更多的信息，指導(dǎo)個體化治療，還能評價療效、檢測耐藥。