二甲雙胍聯合SOX方案治療2型糖尿病合并結直腸癌的臨床研究

孟令華 常湛 王麗慧 李娟 賈靜 谷春芳

·論著·

二甲雙胍聯合SOX方案治療2型糖尿病合并結直腸癌的臨床研究

孟令華 常湛 王麗慧 李娟 賈靜 谷春芳

目的 觀察二甲雙胍治療2型糖尿病合并結直腸癌的臨床療效。方法 選取84例2型糖尿病合并結直腸癌患者，將其隨機分為觀察組和對照組，每組42例。對照組采取普通降糖藥聯合替吉奧+奧沙利鉑(SOX)方案治療，觀察組給予二甲雙胍聯合SOX方案進行治療。觀察2組治療的臨床療效，血糖水平，不良反應的發生率。結果 治療組患者治療的總有效率為71.4%，對照組的總有效率為42.9%，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)；治療組與對照組的血糖水平均得到了明顯改善，2組比較，治療組的改善程度明顯優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；治療組不良反應的發生率為23.8%，與對照組不良反應發生率42.9%相比，差異有統計學意義(P<0.05)。 結論 二甲雙胍聯合SOX治療2型糖尿病合并結直腸癌可以提高臨床治療效果，改善血糖水平，降低不良反應的發生，值得在臨床上推廣應用。

二甲雙胍；SOX方案；結直腸癌；2型糖尿病

結直腸癌是臨床一種常見的消化系統惡性腫瘤，嚴重危害著人類的健康，其發病率高居國內惡性腫瘤的第4位，在腫瘤引起的相關死亡中屬于第二大因素[1]。由于人們生活方式的改變，飲食結構的變化，對于高脂肪、低纖維的飲食越來越多、越來越多的人趨于靜態的生活方式，運動強度的缺乏等不良飲食結構和生活方式均可能導致結直腸癌的發生[2]。結直腸癌的獨立危險因素中包含2型糖尿病，一旦患有結直腸癌的患者同時并發2型糖尿病，不但會使得患者的日常生活受到嚴重影響，還會威脅患者的生命安全[3]。一些研究結果顯示，在臨床治療過程中，在結直腸癌患者中，同時患有糖尿病的患者其治療效果明顯低于一些無糖尿病并發的患者[4]。胰島素抵抗、高血糖癥以及高胰島素血癥等都是導致糖尿病發生的病理生理機制，這些因素都與癌癥的發生發展和變化有著密切的關系[5]。結直腸癌和2型糖尿病都是我國常見的重大疾病，二者間的相互關系已成為醫學研究的重要課題。二甲雙胍是是一種臨床常用的口服降血糖藥物，一些研究表明，二甲雙胍不但可以調控血糖，還可抑制多種腫瘤的發生發展，其可以通過多種通路影響腫瘤細胞的增殖和轉移，同時在應用部分化療藥物的同時加用二甲雙胍，可以在一定程度上是化療藥物的抗腫瘤作用得到增強[6]。另外，二甲雙胍還可作用于某些蛋白通路以及因子等來發揮對腫瘤細胞轉移的不同程度的抑制作用。本研究采用二甲雙胍聯合SOX方案治療結直腸癌合并2型糖尿病的患者進行治療，并與普通降糖藥的治療效果進行對比，觀察二甲雙胍治療結直腸癌合并2型糖尿病的臨床治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年8月至2014年6月石家莊市第二醫院住院的結直腸癌合并2型糖尿病的患者84例，其中男49例，女35例；年齡40～73歲；腫瘤部位：右半結腸47例，左半結腸及直腸37例；腫瘤大體分型：腫塊型38例，潰病型46例；TNM分期均為Ⅲ期，病理類型均為腺癌，糖尿病病程2～15年。將所有患者采用前瞻性研究方法隨機分為治療組和對照組，每組42例。對照組中，男25例，女17例；年齡41～73歲，平均年齡(51.0±6.9)歲；腫瘤部位：右半結腸23例，左半結腸及直腸19例；大體分型：腫塊型20例，潰病型23例；糖尿病病程2～14年，平均(7.0±2.6)年。治療組中，男24例，女18例；年齡40～71歲，平均年齡(50.0±8.3)歲；腫瘤部位：右半結腸24例，左半結腸及直腸18例；大體分型：腫塊型18例，潰病型23例；糖尿病病程3～15年，平均(8.0±3.1)年。患者均經病理組織學診斷確診為結直腸癌，并且所有患者在診斷之前已有血糖升高并達到1999年糖尿病專家委員會的診斷標準，并且所有患者未使用降糖藥或胰島素。所有患者的血常規、肝腎功能、心電圖檢查均正常，預計生存期超過3個月。2組一般資料具有可比性。

1.2 入選與排除標準

1.2.1 入選標準：所有患者的臨床、病理以及病例資料均完整；全部患者經病理資料證實患有結直腸癌，并且都排除家族性腺瘤性息肉病、遺傳性非息肉病性結直腸癌病例及肛管癌。

1.2.2 排除標準：患者臨床、病理、病例資料不全；有1型糖尿病史；患有完全性腸梗阻、急性腸穿孔、嚴重脫水等影響水電解質平衡及血糖濃度的情況；有嚴重外傷史、潰瘍病病史、血液呈高凝狀態疾病患者，以及具有心血管或外周血管病患者。

1.3 治療方法 對照組采取SOX方案聯合普通降糖藥進行治療，奧沙利鉑(江蘇奧賽康藥業股份有限公司)130 mg/m2，d1、d21，靜脈滴注。替吉奧(山東新時代藥業有限公司)連續口服14 d，藥量根據患者體表面積確定：體表面積<1.25 m2者，替吉奧膠囊40 mg/次，2次/d；體表面積1.25～1.5 m2者，替吉奧膠囊50 mg/次，2次/d；體表面積1.5～1.8 m2者，替吉奧膠囊60 mg/次，2次/d；體表面積>1.8 m2者，替吉奧膠囊70 mg/次，2次/d；早飯后和晚飯后分別口服1次，連續服用14 d，停藥7 d。同時給予磺脲類口服降血糖類藥物治療。治療組采用二甲雙胍(石家莊以嶺藥業股份有限公司)聯合SOX方案進行治療，SOX方案的治療與對照組相同。同時給予二甲雙胍進行治療，1次/d，0.5 g/次。

1.4 觀察指標 療效評價標準[7]：根據中華醫學會糖尿病學分會以及結直腸癌診治指南中關于結直腸癌合并2 型糖尿病的標準進行評價，顯效:患者在治療以后，臨床癥狀消失或基本消失；有效:患者在治療以后，臨床癥狀與治療前相比有明顯的改善；無效:患者在治療以后，患者的臨床癥狀無明顯變化或病情加重。患者在治療前后空腹血糖(FBG)、餐后2 h 血糖(2 hPG)的水平變化情況采用全自動生化分析儀進行檢測分析，對于糖化血紅蛋白(HbA1c)水平則采用離子交換高壓液進行檢測[8]。在治療過程中患者會出現不同程度的腹瀉、嘔吐等不良反應，仔細觀察并詳細記錄。

2 結果

2.1 2組患者臨床治療效果 在治療后，治療組的總有效率為71.4%(30/42)，對照組治療的總有效率為42.9%(18/42)，治療組明顯高于對照組，差異有統計學意義(χ2=7.0，P<0.05)。見表1。

2.2 2組患者治療后血糖水平變化比較 2組在治療后，FGB、HbA1c和2 hPG的水平均出現了不同程度的降低，但是治療1組的各項血糖指標明顯優于對照組的血糖指標，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 2組臨床治療效果比較 n=42，例

注：與治療組比較，*P<0.05

組別FBGHbA1c2hPG治療組 治療前9.92±0.838.79±1.2716.24±1.52 治療后4.12±0.63*5.34±0.71*8.85±2.12*對照組 治療前9.87±0.548.68±1.5615.99±1.74 治療后6.45±0.71*#7.56±0.63*#11.39±2.02*#

注：與治療前比較，*P<0.05；與治療后比較，#P<0.05

2.3 不良反應發生率 治療后，2組患者均有不同程度的不良反應出現，治療組患者不良反應的發生率為23.8%，對照組為42.9%，2組比較，差異有統計學意義(χ2=4.266，P<0.05)。見表3。

表3 2組患者不良反應發生情況比較 n=42，例

注：與治療組比較，*P<0.05

3 討論

結直腸癌是結腸癌和直腸癌的統稱，其發病率和病死率呈現逐年遞增的趨勢，該病的發生發展與遺傳因素、食物、體力活動等因素息息相關[9]。2型糖尿病是臨床上一種常見的疾病，屬于結直腸癌的高危因素，臨床研究顯示，患2型糖尿病的結直腸癌患者其病程時間以及死亡風險均明顯增加[10]。結直腸癌的發生發展與糖尿病的高胰島素血癥、胰島素抵抗以及高血糖癥等密切相關，二者合并出現的患者在治療過程中難度較大，因此，臨床上多采用糖尿病聯合結直腸癌的兩種治療措施進行治療[11,12]。

對于結直腸癌的治療臨床多采用5-Fu、奧沙利鉑等作為一線治療藥物，卡培他濱聯合奧沙利鉑(XELOX)和傳統的5-Fu聯合奧沙利鉑及亞葉酸鈣是在臨床治療中晚期結直腸癌的基本化療方案，這兩種方案在結直腸癌的治療中均取得了良好的治療效果[13,14]。但是由于5-Fu代謝快，半衰期短，性質不穩定，很容易被降解，因此需要持續滴注，使用極為不便，對藥效的發揮很是不利[15]。替吉奧是第4代口服氟尿嘧啶類藥物，主要由替加氟、奧替拉西鉀和吉美嘧啶以比例 1∶1∶0.4組成[16]，替吉奧口服以后，替加氟是5-Fu的前體化合物，吸收以后在肝酶的作用后可以轉化為5-Fu，進而來發揮抗腫瘤的作用，其化療過程中療效是5-Fu的2倍，而毒性卻僅為1/7～1/4[17]。吉美嘧啶作為二氫嘧啶的抑制劑，可以抑制5-Fu的分解代謝過程，延長其在血液和腫瘤組織中的存在時間，并且維持較高的濃度，從而增加藥物治療效果。奧替拉西鉀被吸收以后，可以抑制乳清酸磷酸核糖基轉移酶的產生，并可抑制其活性，阻止5-Fu的磷酸化，從而降低胃腸道的不良反應的發生。奧替拉西鉀和吉美嘧啶的共同調節誒作用下可以增加替加氟的抗腫瘤作用，并且也降低了藥物的不良反應[18]。

奧沙利鉑是第三代鉑類藥物，其抗癌機制主要是通過與DNA鏈共價結合，使DNA的結構發生變化和損傷，阻斷DNA的合成，從而促進腫瘤細胞發生凋亡[19]。奧沙利鉑主要破壞DNA的結構和功能，而5-Fu則是通過抑制DNA的合成來發揮作用，二者在抗腫瘤過程中機制不同，并且不存在交叉耐藥性，二者聯合應用，在抗腫瘤的過程中具有協同作用[20]。

二甲雙胍是一種雙胍類的口服降糖藥物，其可以激活腫瘤抑制因子發揮腫瘤抑制作用，該過程主要是通過使機體內腺苷酸活化蛋白激酶的激活，使得腫瘤基因信號通路的活動受到抑制，進而激活腫瘤抑制因子。同時該品不僅可以抑制癌細胞的繁殖和增長，還可以對腫瘤干細胞具有選擇性的殺死作用，從而達到抑制腫瘤細胞生長的目的[21]。因此，將其與結直腸癌的化療方案聯合應用，可以增強化療藥物的抑瘤作用。

本研究采用SOX方案聯合二甲雙胍對結直腸癌合并糖尿病的患者進行治療作為治療組，與SOX方案聯合磺脲類口服降血糖類藥物的對照組進行對比研究。結果顯示，治療組的有效率高達71.4%，與對照組相比有效率明顯增高，差異有統計學意義(P<0.05)。說明二甲雙胍可以有效增強SOX方案對結直腸癌的治療效果。本研究還對2組患者治療前后的血糖水平進行了觀察，結果發現，2組患者FGB、HbA1c和2 hPG的水平在治療后均有所降低，但是治療組的各項指標與對照組相比降低明顯，說明二甲雙胍聯合SOX方案可以有效降低患者的血糖水平，產生這種現象的主要原因是因為二甲雙胍的降糖效果可以持續8 h，因而降糖效果更好。同時，本研究還對2組患者不良反應的發生率進行了分析，結果顯示，治療組不良反應的發生率明顯低于對照組，說明二甲雙胍聯合SOX方案可以有效降低患者不良反應的發生，這主要是因為二甲雙胍口服后，其吸收率僅為50%，達到藥物峰值的時間大概需要2 h，其不會與血漿蛋白發生結合，并且可以通過尿液排出，使藥物不會在體內積蓄，因此會降低患者不良反應的發生[22]。

綜上所述，在治療結直腸癌合并2型糖尿病的過程中采用二甲雙胍聯合SOX方案，可以使患者的治療效果得到明顯提高，對患者的血糖水平可以有效的控制，不良反應的發生明顯降低，值得在臨床上推廣。

1 Jemal A,Siegel R,Xu J,et al.Cancer statistics,2010.CA Cancer J Clin,2010,60：277-300.

2 Cheng I,Caberto CP,Lum-Jones A,et al.Type 2 diabetes risk variants and color- ectal cancer risk:the Multiethnic Cohort and PAGE studies.Gut,2011,60:1703-1711.

3 杜曉輝.直腸癌合并2 型糖尿病患者腹腔鏡與開腹手術近期療效的比較.中國普外科雜志,2013,22:106-107.

4 Yeh HC,Platz EA,Wang NY,et al.A prospective study of the associations between treated diabetes and cancer outcomes.Diabetes Care,2012,35:113-118.

5 Loh WJ,North BV,Johnston DG,et al.Insulin resistancerelated biomarker clustering and subclinical inflammation as predictors of cancer mortality during 21.5 years of follow up.Cancer Causes Control,2010,21:709-718.

6 齊蕾，張會娟.二甲雙孤抑制腫瘤細胞轉移的研究進展.中國腫瘤臨床，2014，41：1544-1547.

7 張艷飛.二甲雙胍對2 型糖尿病合并結直腸癌患者預后的影響.中國糖尿病雜志南,2013,21:68-70.

8 唐秀慧.不同胰島素聯合口服降糖藥物治療老年2 型糖尿病的療效對比分析.中國實用醫藥,2014,9:169-170.

9 易飛.對胃癌、結直腸癌轉移患者的臨床應對措施.中外醫療，2013,32：39-40.

10 Rendell M,Akturk HK,Tella SH.Glargine safety,diabetes and cancer.Expert Opinion on Drug Safety,2013,12:247-263.

11 蘇雪清.XELOX 與FOLFOX6 治療結直腸癌的臨床療效比較.實用癌癥雜志,2013,28:370-371.

12 林克宣.2 型糖尿病與結直腸癌的相關性及合并2型糖尿病的結直腸癌的特點.中國醫藥,2014,9:1269-1270.

13 何苗，程宏文.替吉奧聯合奧沙利鉑治療晚期結直腸癌的療效觀察.實用臨床醫藥雜志，2011，15：110-112．

14 汪云超，馮鋒，黃普文.伊立替康聯合卡培他濱治療5-氟尿嘧啶化療失敗的晚期結直腸癌的效果.江蘇醫藥，2013，39：908-911.

15 蔣一玲，陸帥．葡萄糖酸鈣和硫酸鎂預防奧沙利鉑對晚期結直腸癌患者的神經毒性.腫瘤學雜志，2012，18：960-963.

16 Xu XM，Chen DL，Chen MC，et al．Comparative study ofSOX regimen and EOF regimen in the first-line treatment for advanced gastriccarcinoma.China Oncol，2012，22：533-536.

17 高嶺，徐志巧，戈振營，等．替吉奧聯合放療治療局部晚期食管癌療效分析.腫瘤研究與臨床，2013，25：763-768.

18 王永花，孟光麗．香菇多糖聯合XELOX方案對中晚期結直腸癌增效減毒作用的臨床觀察田．中國藥物與臨床，2012，12：1483-1485.

19 何忠杰，江榮科，朱丹丹，等．奧沙利鉑聯合替吉奧膠囊治療晚期胃癌的臨床觀察.實用癌癥雜志，2010，25：286-288．

20 何苗，程宏文．替吉奧聯合奧沙利鉑治療晚期結直腸癌的療效觀察.實用臨床醫藥雜志，2011，15：110-112.

21 章國亮.二甲雙胍抑制IL-6 誘導的LNCaP 增殖及上皮-間質轉化.第三軍醫大學學報,2013,35:1337-1338.

22 劉霞.二甲雙胍聯合Folfox6 治療結直腸癌合并2 型糖尿病的臨床療效分析.腫瘤藥學,2013,3:362-364.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.11.022

項目來源：石家莊市科學技術研究與發展指導計劃項目(編號：161460573)

050051 河北省石家莊市第二醫院消化科(孟令華、賈靜)，內分泌四科(常湛、谷春芳)，內分泌三科(王麗慧)，糖尿病-足科(李娟)

R 735.35

A

1002-7386(2017)11-1679-03

2016-11-21)