丙戊酸鈉和沙利度胺聯合化療治療T細胞淋巴瘤療效觀察

夏恒志 楊艷敏 李一丹 郝秀君 王佩 董照 原現華

·論著·

丙戊酸鈉和沙利度胺聯合化療治療T細胞淋巴瘤療效觀察

夏恒志 楊艷敏 李一丹 郝秀君 王佩 董照 原現華

目的 探討丙戊酸鈉和沙利度胺聯合化療治療T細胞淋巴瘤療效。方法 回顧分析2008年8月至2014年12月血液科就診的惡性T細胞淋巴瘤 32例，丙戊酸鈉、沙利度胺口服，同時采用CHOP樣化療方案或EPOCH化療方案。結果 完全緩解率37.5%，部分緩解率31.3%。結論 丙戊酸鈉和沙利度胺兩種藥物均為口服藥物，兩者聯合化療可以改善T細胞淋巴瘤療效、提高生活質量。

丙戊酸鈉；沙利度胺；T細胞淋巴瘤；化學治療；療效

淋巴瘤系原發于淋巴結和(或)結外淋巴組織的惡性腫瘤，分為霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)兩大類，依據免疫表型非霍奇金淋巴瘤又分為B細胞淋巴瘤、NK細胞及T細胞淋巴瘤。在T細胞淋巴瘤中外周T細胞淋巴瘤(PTCL)是一組高度異質性的淋巴細胞異常惡性增殖性疾病，包括來自胸腺起源的成熟T細胞及NK細胞腫瘤。2016年WHO血液腫瘤分類系統將PTCLTs劃分為超過20個亞型，常見的亞型有外周T細胞淋巴瘤非特指型(PTCL-NOS)、NK-T細胞淋巴瘤、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤(AITL)、ALK陽性間變性大細胞淋巴瘤(ALK+ALCL)和ALK陰性間變性大細胞淋巴瘤等(ALK-ALCL)[1]。此類患者治療方案難以統一，仍主要是以CHOP為基礎的一線治療方案，然而，CHOP以及CHOP樣方案對除 ALK+ALCL外的其他病理亞型的療效較差，5年生存率僅30%[2,3]。本治療探討丙戊酸鈉、沙利度胺聯合CHOP樣化療方案治療32例T細胞淋巴瘤，患者均經過病理檢查確診為T細胞淋巴瘤，經聯合治療后完全緩解率37.5%，部分緩解率31.3%。研究結果顯示，丙戊酸鈉及沙利度胺聯合化療治療T細胞腫瘤可取得較為滿意的療效，兩種藥物均為口服藥物，使用方便、價格便宜，可以在臨床中加以應用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年8月至2014年12月在河北省邢臺市第一醫院血液科就診的惡性T細胞淋巴瘤 32例，其中皮下脂膜炎性T細胞淋巴瘤6例，外周T細胞淋巴瘤-非特指型(PTCL-NOS)10例，鼻腔NK/T細胞淋巴瘤6例，血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤4例，皮膚T細胞淋巴瘤3例，T淋巴母細胞淋巴瘤3例(上述病例淋巴結病理曾在北京大學醫學部、解放軍總醫院第一附屬醫院、北京大學腫瘤醫院、中國醫學科學院腫瘤醫院會診明確診斷)，其中男20例，女12例；年齡15～72歲。

1.2 方法 32例患者接受以丙戊酸鈉、沙利度胺聯合化療為主的治療方案，應用沙利度胺(常州制藥廠)100 mg,1次/d,睡前口服，丙戊酸鈉(湖南省湘中制藥有限公司)0.2 g,3次/d,口服，口服藥物均大于3個月。同時化療采用CHOP樣化療方案(第1天，長春地辛2 mg；第1～2天，環磷酰胺0.6 g；第1天,吡柔比星90 mg；第1～4天,地塞米松20 mg)或EPOCH(第1天，長春地辛2 mg；第1～2天，環磷酰胺0.6；第1天，吡柔比星60 mg；第1～4天，地塞米松20 mg；第1～5天，依托泊苷75 mg)化療方案，1例淋巴母細胞淋巴瘤因療效不佳采取大劑量甲氨蝶呤化療。化療方案周期為21 d或28 d方案，完成4～6個療程。 化療期間同時給予保護臟器治療，給予自配漱口水(0.9%氯化鈉500 ml+維生素B122 mg +普通胰島素12 U+制霉菌素500萬U)漱口，保持口腔清潔，預防化療藥物所致口腔黏膜潰瘍發生；0.9%溫氯化鈉溶液坐浴，預防肛周感染。同時給予止吐，保護消化道黏膜，保肝、護腎等治療。考慮到蒽環類藥物的心臟毒性，應用吡柔比星時給予右丙亞胺，同時口服輔酶Q10膠囊。應用大劑量甲氨蝶呤時給予亞葉酸鈣解救，堿化，并預防其黏膜反應。骨髓抑制期給予重組人粒細胞刺激因子提升白細胞，若出現血紅蛋白<60 g/L或>60 g/L伴有明顯心悸、乏力等貧血癥狀時給予懸浮紅細胞輸入改善患者癥狀。出現發熱感染時積極尋找感染灶，并行微生物學檢查，經驗性應用廣譜抗生素覆蓋性抗感染治療，待微生物學檢查結果回報后依據藥敏結果調整藥物。

1.3 療效評估 化療前進行MICM分型、分期及危險度IPSS評估，具體包括：年齡、體能狀況、血常規、骨髓象(若骨髓中存在腫瘤細胞同時行骨髓免疫組化、免疫分型檢查)、血沉、生化全項、影像學檢查如B超、CT、有條件者行PET-CT檢查(2例)。治療過程中及停藥前監測血常規、血沉、生化，最主要是進行瘤灶部位的B超或CT檢測，測量瘤灶的大小，計算瘤灶縮小的比例，評估治療的敏感性，進一步治療的方案選擇，最終的治療效果。

1.4 療效判定 參照張之南主編的《血液病診斷及療效標準》(第3版)[4]以及NCCN 2015版非霍奇金淋巴瘤臨床實踐指南。CR:體格檢查正常，淋巴結正常，淋巴結腫塊正常，骨髓正常。CRu:體格檢查正常，淋巴結正常，淋巴結腫塊縮小>75%，骨髓正常或不確定。PR:體格檢查正常，肝脾縮小，淋巴結縮小>50%，淋巴結腫塊縮小>50%，骨髓無相關。疾病進展：肝脾腫大，出現新病灶，淋巴結出現新病灶或者原病灶增大，淋巴結腫塊出現新病灶或者原病灶增大，骨髓復發。

2 結果

2.1 療效 32例淋巴瘤患者中完全緩解12例占37.5%，不能證實的完全緩解、部分緩解及癥狀改善腫瘤縮小10例占31.3%，2例T淋巴母細胞淋巴瘤患者出現中樞浸潤經多次鞘內注射無緩解而到河北醫大第四醫院行放射治療，目前處于完全緩解，1例外周T細胞淋巴瘤-非特指型患者及1例NK/T細胞淋巴瘤死亡,6例患者出現疾病進展放棄治療失訪。見表1。

表1 32例T細胞淋巴瘤患者化療療效 例

2.2 不良反應 32例患者出現各種不良反應，主要為消化道不良反應，表現為食欲下降、惡心、嚴重的出現嘔吐、不能進食、電解質代謝紊亂、上腹不適、便秘，程度不等的脫發。14例患者出現頭暈、乏力以及下肢麻木等反應，藥物治療后癥狀可以耐受。4例患者出現肝功能丙氨酸轉氨酶升高，6例患者骨髓抑制期出現感染，其中肺部感染4例，感染部位不明確1例，經抗感染治療后病情控制。無血小板減少引起的出血。所有患者無丙戊酸鈉精神、神經異常等不良反應。按照WHO所判定的不良反應判定標準進行評價。見表2。

表2 32例T細胞淋巴瘤患者化療不良反應分級 例

3 討論

惡性淋巴瘤是起源于淋巴結和(或)結外淋巴組織的惡性腫瘤，病理可見惡性程度不一的淋巴細胞或組織大量惡性增生，分為非霍奇金淋巴瘤及霍奇金淋巴瘤。非霍奇金淋巴瘤根據其免疫表型分為B細胞腫瘤和T細胞腫瘤。T細胞腫瘤為發生于T細胞或胸腺后T細胞的腫瘤。NK細胞與T 細胞密切相關，不但免疫類型有些相同，也有功能的相似。T細胞腫瘤比成熟B細胞腫瘤少見，約占NHL的12%[5,6]。此類腫瘤一般為侵襲性，對治療反應差，生存期短，迄今尚無最佳治療方案。對于化療敏感的年輕患者，在獲得緩解后可進行干細胞移植治療，可使緩解時間延長。如今隨著在分子、免疫表型及遺傳機制方面取得重大成果，一些新型藥物如羅米地辛、普拉曲沙、西達本胺等在PTCL中取得了滿意療效。

研究發現，HDACIs不僅可以誘導腫瘤細胞分化、細胞周期阻滯和細胞凋亡，還可以逆轉轉移性腫瘤的惡性表型等達到抗腫瘤的效應[7]。西達本胺單藥是全球首個獲批上市的選擇性組蛋白去乙酰化酶抑制劑，用于治療復發及難治性外周T細胞淋巴瘤[8]。但西達本胺價格昂貴，部分患者有較為常見的消化道反應以及發熱、血細胞減少等不良反應，多數患者不能接受。丙戊酸價格低廉，患者易于接受。丙戊酸為一種組蛋白去乙酰基酶抑制藥，它的抗癌活性主要是由于抑制了組蛋白去乙酰基酶(HDAC2)，HDAC2通過蛋白酶的降解作用發生轉化。HDAC2與組蛋白去乙酰基酶抑制酶(HAT)共同參與染色體的轉變。在調節基因轉錄中起重要作用。丙戊酸可使沉默的腫瘤抑制基因解除抑制，從而發揮抗腫瘤效應[9]，我科應用丙戊酸鈉聯合小劑量阿柔比星+阿糖胞苷治療老年急性髓系白血病取得較好療效[10]。丙戊酸鈉對包括子宮內膜癌、乳腺癌、白血病在內的多種惡性腫瘤的生長均有抑制作用，并誘導其分化和凋亡。細胞周期調控系統主要由細胞周期素(cyclins)、細胞周期素依賴性激酶(cyclin-dependent kinases，CDKs)和細胞周期依賴性蛋白激酶抑制物(cyclindependentkinases inhibitors,CKIs)3 部分組成[11]。cyclin D1 蛋白的過度表達，使細胞周期G1期縮短，促使細胞增殖；p21 是細胞周期依賴性蛋白激酶抑制物的一種，能抑制cyclin-CDK 的活性，抑制細胞增殖[12]。Burkitt 淋巴瘤為高度侵襲性淋巴瘤，丙戊酸鈉作用于Burkitt 淋巴瘤Raji 細胞可引cyclinD1 蛋白表達的下調；而同時p21 蛋白表達的增高，提示丙戊酸鈉阻滯Raji 細胞周期的進行是通過調節cyclin D1 和p21 蛋白的表達來起作用的[13]。

近年來研究發現沙利度胺有免疫調節、抗血管生成作用，可下調腫瘤壞死因子，上調粘附因子。沙利度胺可以通過阻斷ERK1/2蛋白轉運、減少AKT/PKB磷酸化抑制信號轉導從而減少內皮細胞的增殖，抑制血管生成，在治療多發性骨髓瘤等疾病中取得較好的療效。沙利度胺可以通過抑制血管生成、阻斷腫瘤營養供給、有效阻止腫瘤生長和轉移而達到治療腫瘤目的[14]。有研究表明，沙利度胺能夠有效降低腫瘤患者的血清血管內皮生長因子(VEGF)水平，明顯提高非霍奇金淋巴瘤患者的臨床療效[15]。VEGF水平越高，侵襲性非霍奇金淋巴瘤患者的生存期越短[16]。同時沙利度胺還是TNF-α腫瘤壞死因子的抑制劑，能夠有效抑制腫瘤血管的生成，刺激骨髓基質細胞與T 細胞的增生，減少單核細胞的吞噬，控制中性粒細胞的趨化作用，有效調節腫瘤所處環境的狀態[17]。沙利度胺除具有抑制腫瘤血管生成作用外，其還通過調節T淋巴細胞功能、誘導腫瘤細胞凋亡、抑制核轉錄因子NF-κB等作用而達到抗腫瘤作用[18]。沙利度胺與化療方案聯合在多發性骨髓瘤的治療中療效確切。此外沙利度胺聯合環孢素A治療骨髓增生異常綜合征亦取得較好效果,并且沙利度胺不良反應較少,能很好改善骨髓增生異常綜合征患者的生活質量。

丙戊酸鈉及沙利度胺的不良反應主要有疲勞和神經系統毒性，常見的癥狀有頭暈、頭痛，胃腸道反應，肝功能損傷以及低血壓等。本項觀察中應用丙戊酸鈉，沙利度胺聯合化療治療T細胞腫瘤，不良反應主要有頭暈、便秘、胃腸道反應、肝功能損傷等癥狀及表現，經藥物治療后癥狀可以耐受且丙氨酸轉氨酶恢復正常。兩種藥物均為口服藥物，使用方便，價格便宜，兩者聯合化療可以改善療效、提高生活質量。在臨床化療實踐中可加以應用。此外通過化療與以全身電子線進行局部病灶照射的放療相結合的綜合治療有可能進一步提高T細胞腫瘤緩解率和總生存率。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.11.027

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2016-10-26)