聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子治療骨肉瘤化療后白細(xì)胞減少的療效觀察

吳林波　艾克拜爾·尤努斯　陳江濤　麥麥提艾力·阿不力克木　姜大為　龍志成　宋興華

摘要 目的：探討聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子在骨肉瘤新輔助化療后預(yù)防白細(xì)胞減少的有效性。方法：A組使用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子，B組使用PEG-rhG-CSF治療，對比給藥間期的差異。結(jié)果：B組白細(xì)胞恢復(fù)正常天數(shù)明顯小于A組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子在骨肉瘤新輔助化療后，使白細(xì)胞恢復(fù)正常的時(shí)間較重組人粒細(xì)胞集落刺激因子短。

關(guān)鍵詞 聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子；骨肉瘤；新輔助化療；白細(xì)胞

骨肉瘤的新輔助化療方案較肺癌化療等強(qiáng)度大，化療周期長，但降低化療藥物劑量或延長化療間歇期都會降低藥物療效及患者生存率。白細(xì)胞減少是化療常見的不良應(yīng)之一，會增加患者的感染及死亡風(fēng)險(xiǎn)。重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG-CSF）的出現(xiàn)與使用可以有效地減弱化療后白細(xì)胞降低的不良反應(yīng)，目前是使用較為廣泛的化療輔助用藥。但rhG-CSF的半衰期較短，臨床需每天使用，增加臨床工作的負(fù)擔(dān)，聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）的出現(xiàn)彌補(bǔ)了這一缺陷。楊晟等的相關(guān)研究表明在1劑PEG-rhG-CSF預(yù)防惡性腫瘤化療后中性粒細(xì)胞減少的有效性與連續(xù)10劑常規(guī)rhG-CSF相似。鑒于此藥在國內(nèi)相關(guān)臨床數(shù)據(jù)較少，本文在治療骨肉瘤化療方案中使用，以期為該藥在國內(nèi)使用提供依據(jù)。

資料與方法

2012年1月-2014年12月收治骨肉瘤患者19例，年齡、性別、民族不限，接受化療且完成至少1個(gè)周期的患者15例（都使用過rhG-CSF，但未使用過PEG-rhG-CSF），此15例為A組。我院2015年1月-2016年9月收治骨肉瘤患者16例，其中接受化療且完成至少1個(gè)周期的患者15例，化療過程中只使用PEG-rhG-CSF，未使用過rhG-CSF，此15例為B組。兩組患者每次化療前檢查血常規(guī)、肝腎功及心電圖，均未合并感染。rhG-CSF由協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會社原液制造。

化療方案：阿霉素（ADM）：劑量按20 mg/（m2·d，連續(xù)3 d）；順鉑（DDP）：劑量按120 mg/m2，化療給藥間歇期（10～14 d），患者白細(xì)胞達(dá)正常水平后繼續(xù)給藥；甲氨蝶呤（MTX）：劑量按10g/m2，此為1個(gè)化療周期。1周期結(jié)束后，患者休息30 d再進(jìn)行下一周期化療。

給藥方法：A組：白細(xì)胞下降至正常值以下時(shí)，均使用rhG-CSF（惠爾血，協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會社原液制造）100（ug/kg·d），直至白細(xì)胞恢復(fù)正常。B組：使用石藥集團(tuán)公司生產(chǎn)的聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子（PEG-rhG-CSF），商品名為：津優(yōu)力注射液，于化療給藥間歇期第1天（即化療藥物給藥后24～48h）使用，1個(gè)化療周期使用2次，劑量為100ug/kg，用藥方法為皮下注射。為防止由于血小板減少而影響給藥間歇期時(shí)間，A、B兩組患者均在化療期間同時(shí)給予升血小板藥物特比澳對癥治療。

觀察項(xiàng)目：化療給藥期間及給藥間歇期，均隔日測外周血白細(xì)胞、血紅蛋白及血小板。化療周期前后檢查肝腎功及心電圖。白細(xì)胞下降程度按WHO分度標(biāo)準(zhǔn)。記錄B組化療給藥間歇期天數(shù)，與A組的給藥間歇期天數(shù)做對比。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料均以（x±s]表示，數(shù)據(jù)使用采用t檢驗(yàn)分析方法，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

白細(xì)胞下降情況：A組：Ⅰ度0例，Ⅱ度3例，Ⅲ度8例，Ⅳ度4例。B組：Ⅰ度2例，Ⅱ度4例，Ⅲ度7例，Ⅳ度2例。

兩組白細(xì)胞恢復(fù)正常的時(shí)間，見表1。

感染發(fā)生情況：A組有發(fā)熱癥狀5例，抗感染預(yù)防治療后好轉(zhuǎn)，感染發(fā)生率33%；B組有發(fā)熱癥狀4例，抗感染預(yù)防治療后好轉(zhuǎn)，感染發(fā)生率27%。兩組對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

討論

從本文結(jié)果看來，使用rhG-CSF和使用PEG-rhG-CSF都可使患者化療后下降的白細(xì)胞恢復(fù)至正常，但在骨肉瘤大劑量化療過程中，使用rhG-CSF組的白細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間平均19 d，較使用PEG-rhG-CSF組的多7.24 d。兩組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖然在本研究中兩組感染發(fā)生情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但減少化療患者白細(xì)胞處于正常值以下的時(shí)間對于減少患者感染風(fēng)險(xiǎn)有明顯意義。減少患者感染風(fēng)險(xiǎn)更加有利于患者化療或手術(shù)治療的進(jìn)行。

從本資料中可看出，使用rhG-CSF的患者白細(xì)胞下降幅度較使用PEG-rhG-CSF的患者大。從臨床工作中可知，白細(xì)胞下降幅度越大，使用藥物恢復(fù)至正常所需時(shí)間越長，rhG-CSF于白細(xì)胞下降至正常以下時(shí)給藥，而PEG-rhG-CSF是于化療藥物給藥后即給藥，于提前預(yù)防白細(xì)胞下降方面PEG-rhG-CSF比較良好。美國的一項(xiàng)觀察性研究發(fā)現(xiàn)，非霍奇金淋巴瘤患者、乳腺癌患者、肺癌患者接受預(yù)防性rhG-CSF的平均天數(shù)分別為6.5 d、6.1 d、4.3 d，對于這3種疾病的患者，每增加1 d rhG-CSF預(yù)防性用藥，能分別降低因中性粒細(xì)胞減少或感染所致住院的相對風(fēng)險(xiǎn)，分別為19%、23%和9%。英國學(xué)者的一項(xiàng)研究中證實(shí)化療患者接受了中位5 d的預(yù)防性rhG-CSlaSl，這些患者中化療所致中性粒細(xì)胞減少相關(guān)性并發(fā)癥發(fā)生率較接受PEGrhG-CSF的患者更高。

在“骨肉瘤新化療方案”治療中，給藥間歇期與化療藥物的最優(yōu)相對劑量強(qiáng)度密切相關(guān)，給藥間歇期需控制在一個(gè)規(guī)定范圍內(nèi)。在本文資料中，使用rhG-CSF的A組給藥間歇期的平均天數(shù)超過化療方案7～9 d，而使用PEG-rhG-CSF的B組給藥間歇期的平均天數(shù)符合化療方案天數(shù)，因此使用PEG-rhG-CSF更加能保證化療藥物的相對劑量強(qiáng)度，即能保證按時(shí)給予化療藥物，保證化療效果。同時(shí)PEG-rhG-CSF每周期僅需注射2次，大大減少醫(yī)護(hù)工作的負(fù)擔(dān)，節(jié)省相關(guān)費(fèi)用，同時(shí)減少患者接受反復(fù)注射的痛苦，并且PEG-rhG-CSF為長效制劑，能夠滿足整個(gè)化療周期內(nèi)所需的預(yù)防劑量，為患者化療保駕護(hù)航。

總之，本文資料表明，PEG-rhG-CSF對于骨肉瘤新化療方案治療時(shí)出現(xiàn)白細(xì)胞降低并發(fā)癥的治療較重組人粒細(xì)胞集落刺激因子frhG-CSFl在治療、預(yù)防、保證化療療效以及用藥便捷方面有一定優(yōu)勢。本文為臨床化療治療中合理使用PEG-rhG-CSF提供依據(jù)。