合并肺結核的長節段脊髓炎2例報告

張 宇， 王麗芳， 施 苗， 鄧 暉

合并肺結核的長節段脊髓炎2例報告

張 宇， 王麗芳， 施 苗， 鄧 暉

目的 探討長節段橫貫性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis，LETM)與結核桿菌感染的相關性。方法 回顧性分析國內外的LETM 與結核桿菌感染的相關性研究報道，就我院收治的2例合并肺結核(pulmonary tuberculosis，PTB)的LETM 患者進行臨床分析。結果 2例合并PTB的長節段脊髓炎患者，其中病例1，AQP4-Ab/NMO-IgG陽性，診斷為視神經脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSDs)，其EDSS最高達7.0分，給予激素聯合抗結核治療后，隨訪1 y后EDSS為0分，長節段脊髓病灶較治療前顯著吸收；病例2為AQP4-Ab/NMO-IgG陰性的LETM患者，其EDSS 4.5分，給予激素聯合抗結核治療后，3 m隨訪病情明顯改善，EDSS為0分，長節段脊髓病灶較治療前顯著吸收。結論 本文經驗性抗結核合并激素抑制免疫反應，對此類患者具有良好的治療作用。關于結核感染與長節段脊髓炎之間的關系，仍需要進一步研究。

長節段橫貫性脊髓炎； 視神經脊髓炎譜系疾病； 肺結核

長節段橫貫性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis，LETM)是以累及三個或三個以上椎體節段為特征的連續橫貫性脊髓炎癥性病變[1]，以病變水平以下出現運動、感覺及自主神經功能障礙為主要臨床表現。LETM的病因復雜，包括多種感染、自身免疫性疾病等[2]。視神經脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)則是LETM最為常見的病因。關于肺結核(pulmonary tuberculosis，PTB)與LETM的相關性尚不明確。現將我院收治的2例合并肺結核的長節段橫貫性脊髓炎患者的臨床特征、診治情況報告如下。

1 臨床資料

病例1，女，20歲，以“反復發作四肢疼痛、麻木無力6 m，加重3 d”入院。6 m前患者無明顯誘因出現頸部、左肩部及左上肢的持續性疼痛，后逐漸出現雙肩部不適及雙上肢無力，就診于當地醫院診斷為脊髓炎，給予“丙種球蛋白20g×5 d、地塞米松5 mg×15 d”治療后，左肩部及左上肢疼痛較前好轉。5 m前出現雙下肢持續性麻木，伴發作性雙下肢疼痛，每次持續約1 min自行緩解，并逐漸出現雙下肢無力，于外院就診診斷為“脊髓炎”，給予營養神經及對癥治療后癥狀好轉，此后出現發作性右下肢麻木伴疼痛3次，每次持續約1 min，可完全好轉，平素生活可自理。6 d前患者出現打噴嚏、鼻塞，3 d前出現雙下肢麻木，2 d前癥狀加重伴雙下肢無力。病程中無視力下降、無尿便障礙、無發熱、無咳嗽咳痰或胸痛。既往肺結核病史6 y，經系統抗結核治療18 m后癥狀完全消失，復查肺部CT為陳舊性肺結核。否認其他疾病史。入院時神經系統查體：神清語明，腦神經查體未見異常，雙上肢肌力5級，右下肢肌力1級，左下肢肌力3級，四肢肌張力正常，雙上肢腱反射正常，雙下肢腱反射亢進，雙側Babinski征、Chaddock征陽性，T8水平以下痛覺減退，右側關節位置覺減退，頸無抵抗，Kernig征陰性。EDSS 評分6.5分。既往輔助檢查：頸椎MRI平掃及增強(入院前6 m)：頸部脊髓病變，考慮炎癥可能性大，增強掃描未見異常。腦脊液(入院前2 m)：抗水通道蛋白(aquqporin，AQP-4-Ab)、NMO-IgG及IgG寡克隆帶均為陰性，血清：AQP4-Ab 強陽性，NMO-IgG 陽性，IgG寡克隆帶陰性。入院后輔助檢查：抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗核抗體譜、抗鏈球菌溶血素、類風濕因子、甲狀腺功能、血沉、超敏C反應蛋白均未見異常；血結核感染T細胞斑點法：陽性；痰結核菌涂片：未查到抗酸桿菌；血清結核抗體IgG：LAM/IgG 陽性，38 KD/IgG 陽性；布魯氏菌平板凝集陰性。腰穿腦脊液：蛋白 0.39 g/L，白細胞25×106/L，多核0.08，單核0.92。血清AQP4-Ab/NMO-IgG：，腦脊液AQP4-Ab/NMO-IgG：，腦脊液IgG合成率：9.4 mg/24 h(<7.0 mg/24 h)，IgG指數：1.18(<0.85)，血腦屏障通透性(BBB)：6.7(<5.0×103)，血髓鞘堿性蛋白(MBP)4.725Ug/L(<2.5 μg/L)。布魯氏菌PCR定量檢測(腦脊液)為陰性。頭部MRI平掃：腦橋、右側丘腦、左側基底節區、雙側放射冠、半卵圓中心、胼胝體體部見多發片狀異常信號(見圖1)。頸椎MRI平掃：頸3-7段及胸段脊髓信號不均，其內見大致等T1、長T2異常信號，壓脂像呈高信號(見圖2a、b)。胸椎MRI平掃：頸6-胸8椎體水平脊髓內見長T1、長T2異常信號(見圖2c)。肺部CT：支氣管炎并雙肺炎變，伴左肺支氣管擴張、雙肺上葉多發鈣化灶，不除外并少許結核(見圖2d)。入院后患者下肢無力繼續加重，雙下肢肌力1級伴尿便障礙，EDSS評分最高達7.0分。入院后給予甲強龍500 mg靜脈滴注，每3 d減半量，同時給予人免疫球蛋白及四聯抗結核藥物(異煙肼0.3 g/d+利福平0.45 g/d+吡嗪酰胺1 g/d+乙胺丁醇1 g/d)治療1 m后出院，出院時右下肢肌力1級、肌張力增高，左下肢肌力2級、肌張力正常，雙下肢腱反射亢進，T3水平以下痛覺減退，右側深感覺差，雙側Babinski征、Chaddock征陽性。出院后繼續予醋酸潑尼松治療，并逐漸減量，同時繼續口服抗結核藥物。出院1 m后雙下肢肌力4級，無感覺異常，余神經系統查體未見明顯異常，其EDSS 4.5分。3 m后四肢肌力恢復正常，余查體未見異常，EDSS 0分。隨訪12 m無復發，復查血清AQP4-Ab/NMO-IgG：，較前有下降，復查頸椎MRI、胸椎MRI病灶較前明顯好轉(見圖3)。

病例2，女，21歲，以“胸部、雙下肢麻木7 d，加重1 d”入院，病程中無肢體活動不靈或尿便障礙，無視力下降，無發熱或咳嗽咳痰。既往：3 y前體檢中發現肺結核，因患者無咳嗽、咳痰、發熱等癥，未系統診治。否認其他特殊病史。入院查體：神清語明，腦神經未見異常，四肢肌力5級，四肢肌張力正常，雙側上肢腱反射正常，雙側下肢腱反射活躍，胸4以下痛覺減退，深感覺正常，指鼻試驗及跟膝脛試驗穩準，雙側Babinski征、chaddock征陽性，頸無抵抗，克氏征陰性。入院后逐漸出現雙下肢活動不靈，入院4 d雙下肢肌力4級，伴尿便障礙，余查體未見明顯改變，EDSS為4.5分。入院輔助檢查：頭部MRI平掃：未見異常信號。頸椎MRI平掃：頸3-胸5段椎體水平脊髓內見條片狀等及稍低T1、長T2信號，壓脂像呈高信號(見圖4a、b)。胸椎MRI平掃：頸6至胸11椎體水平脊髓見條片狀等及稍長T1、長T2信號(見圖4c)。肺CT示左肺上葉結核，伴空洞形成(見圖4d)。腦脊液常規檢查：蛋白0.48 g/L，白細胞4×106/L，潘氏反應 +，糖、氯正常；血清結核抗體IgG(蛋白芯片法)：陰性，結核分枝桿菌抗體檢測(腦脊液)：陰性，血AQP4-Ab/NMO-IgG：-，腦脊液AQP4-Ab/NMO-IgG：-，腦脊液免疫球蛋白IgG 39.6 mg/L(0～34.0 mg/L)，血腦屏障通透性(BBB)：12.6(<5.0×103)，CSF髓鞘堿性蛋白(MBP)4.356 μg/L(<3.5 μg/L)，血髓鞘堿性蛋白(MBP)7.204 Ug/L(<2.5 μg/L)，血髓鞘堿性蛋白自身抗體(MBP. ab)1.181(<0.750)，血抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體(MOG. ab)1.138(<0.640)。血沉：65 mmol/L(0～20 mmol/L)，超敏C反應蛋白、肝功、血脂、生化、凝血常規、血常規、尿常規均未見異常。經抗結核及激素聯合治療(四聯抗結核、地塞米松15 mg)，癥狀較前明顯改善，1 m后復查肺部病灶及頸、胸椎體脊髓病灶明顯吸收，EDSS為3分。3 m后門診隨訪，查體未見異常，EDSS為0分。

a、b：腦橋T2呈高信號、DWI呈稍高信號；c、d：右側丘腦T2呈高信號、DWI呈稍高信號；e：左側基底節區Flair呈稍高信號；f：雙側放射冠、半卵圓中心、胼胝體體部DWI呈稍高信號

圖1 病例1頭部MRI平掃：

a、b：頸椎MRI平掃：頸3～7段及胸椎椎體對應脊髓略腫脹、信號不均，其內見長T2異常信號；c：胸椎MRI平掃：頸6-胸8椎體水平脊髓內見長T2異常信號；d：肺部CT：支氣管炎并雙肺炎變，伴左肺支氣管擴張、雙肺上葉多發鈣化灶，不除外并少許結核

圖2 病例1治療前

a：頸椎MRI平掃，頸6-胸8椎體水平脊髓內見長T2異常信號，病灶范圍較前明顯縮小，脊髓略萎縮；b：下頸段及胸段1-8椎體水平脊髓內可見條狀長T2異常信號

圖3 病例1治療12 m后

a、b：頸椎MRI平掃：頸3～胸5段椎體水平脊髓內見條片狀長T2信號；c：胸椎MRI平掃：頸6至胸11椎體水平脊髓見條片狀長T2信號；d：肺CT：左肺上葉結核，伴空洞形成

圖4 病例2

2 討 論

病例1中患者為年輕女性，以反復發作的四肢麻木、無力為主癥。既往有陳舊性肺結核，肺部CT證實不除外合并少許結核，但患者無呼吸道癥狀及結核中毒癥狀。患者頸部及胸部脊髓內可見長節段縱向病灶，血清AQP4抗體()，腦脊液中結核抗體陰性。根據2015年最新版本的NMOSDs診斷標準[3]，診斷為“視神經脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSDs)”。該患者病程早期雖經激素及丙種球蛋白治療病情暫時緩解，但仍頻繁復發，6 m內復發3次。本次入院后考慮到結核感染可能與NMOSDs發病機制相關，且激素沖擊治療可能引起肺部結核病灶復燃，故治療方案中同時加用了四聯抗結核治療。患者臨床癥狀在出院1 m內得到改善，3 m后肌力恢復正常，隨訪12 m內無復發。頸椎MRI、胸椎MRI病灶較前好轉(見圖3)，AQP4-Ab滴度降低至()。本病例提示對于NMOSDs合并PTB患者給予聯合抗結核治療對于改善神經功能損傷及降低疾病復發率有一定作用。然而結核感染與NMOSDs發病之間的關系尚不明確。

早在1980年，就有關于NMO并發肺結核的病例報道[4]。近年來，陸續有個別病例報道了PTB患者合并視神經脊髓炎癥狀[5～8]，提示結核分枝桿菌感染可能導致NMO的發生[9～11]。Feng 等[12]對25例經激素沖擊治療效果不明顯或病情仍持續惡化且均無結核感染證據的難治性NMO患者，進行病例對照研究。病例組應用抗結核治療，對照組應用激素、血漿置換、丙種球蛋白等治療方法。病例組經抗結核治療后，患者進行性加重的病程迅速得到控制，后期隨訪發現，經抗結核治療的患者不但EDSS評分逐步下降，且復發率較對照組低，差異具有統計學意義。該研究結果提示結核分支桿菌感染可能在NMO發生、發展過程中起重要作用，抗結核治療可能對NMO具有一定的治療效果。Sridhar 等[13]在2014年首次報道1例合并活動性PTB、AQP4-Ab/NMO-IgG陽性的NMO病例，盡管給予了抗結核治療，但肺部結核仍持續播散，病情迅速惡化，患者死亡。該研究推測結核分枝桿菌表面抗原可能與AQP4有相似的抗原決定簇，引起機體交叉免疫反應。

結核分枝桿菌是一種人類慢性感染的主要病原體，長期結核分枝桿菌感染(mycobacterium tuberculosis，MTB)不僅能夠引起細胞免疫的異常，同時可造成體液免疫的紊亂。Zatjirua等[14]在南非進行的一項回顧性病例對照研究中發現，NMO組中活動性肺結核與對照組(包括吉蘭-巴雷綜合征在內的非NMO住院患者)中活動性肺結核OR值為4.6，即NMO組中活動性肺結核是對照組中活動性肺結核的4.6倍，提示活動性PTB與NMO的發生有一定的相關性。曾有研究提示PTB相關NMO是由結核感染的免疫反應引起。在合并活動性肺結核發生急性壞死性脊髓病或NMO患者中，尸檢發現其脊髓脫髓鞘改變而無結核分枝桿菌直接感染的證據[5，15]，由于當時人們對AQP4抗體與結核及脊髓脫髓鞘的關系尚未認識，故這部分研究中缺乏對AQP4的研究結果。Hughes 等[15]研究表明，結核分支桿菌可能與髓鞘堿性蛋白有共同的抗原，因此結核分枝桿菌致敏的淋巴細胞能夠識別和攻擊髓鞘。Wisniewski等[16]通過向致敏的豚鼠側腦室內注射卡介苗(BCG)發現中樞神經系統出現明顯的炎性反應和原發性脫髓鞘改變，并提出結核分枝桿菌引起的遲發型過敏反應可能是導致原發性脫髓鞘的原因。Silber等[5]對合并肺結核的NMO患者進行相關回顧性研究中發現，患者均發生視神經及脊髓的原發性脫髓鞘改變，而經過抗結核治療后，相應受損功能明顯改善，提示NMO可能是由于機體對結核桿菌的免疫反應所致。2013年劉俊秀等[17]通過小鼠側腦室注射BCG成功構建了中樞神經系統MTB感染模型，并成功誘導了NMO-IgG/AQP4-Ab的表達，該研究示MTB可導致小鼠中樞神經系統脫髓鞘改變，可誘導NMO-IgG/AQP4-Ab的表達，證實中樞MTB感染可能是NMO發病的原因之一。

然而關于長節段脊髓炎與結核感染關系的研究結果并不完全一致。本文中病例2也是年輕女性，3 y前體檢中發現肺結核，未經診治。本次患者以雙下肢感覺障礙為首發癥狀，病情進展迅速，出現雙下肢活動笨拙，伴尿便障礙。頸椎及胸椎MRI改變符合長節段脊髓炎的特點。腦脊液中AQP4-Ab為陰性，結核抗體為陰性。此次入院肺CT示左肺上葉結核，伴空洞形成。本例患者脊髓病灶性質不明。患者為首次發病，出現長節段脊髓炎，無視神經改變，血清AQP4抗體陰性，不符合視神經脊髓炎譜系疾病診斷標準，臨床診斷為“急性脊髓炎(長節段)”。給予激素聯合抗結核治療1 m，癥狀明顯改善，肺部CT病灶及頸椎、胸椎MRI所示病灶較前均顯著吸收。2014年 Li等[18]在中國人群中進行了回顧性病例對照研究，發現 88例NMO患者中合并有活動性肺結核患者約占1.1%；對照組重癥肌無力患者中結核感染約占2.3%；多發性肌炎或皮肌炎合并結核感染者占1.1%；在特發性面神經麻痹和病毒性腦膜炎/腦炎為0。NMO合并結核的比例與對照組比較，無統計學差異，未發現肺結核與NMO 的發生具有相關性。

本文病例1中腦脊液IgG合成率、IgG指數、BBB、血髓鞘堿性蛋白(MBP)異常，且病例2中還存在腦脊液免疫球蛋白、血抗MOG抗體、血抗MBP抗體、血沉等異常。IgG合成率或IgG指數異常反映中樞神經組織相關IgG類免疫球蛋白或抗體的產生，提示存在體液免疫應答。中樞神經組織感染時，則可合成免疫球蛋白或抗體，且BBB均有不同程度的受損，因此患者的免疫指標異常率均較高。MBP、抗MBP抗體、MOG、抗MOG 抗體的異常均提示中樞神經系統存在炎性脫髓鞘病變[19～20]。且血清抗MOG 抗體、抗MBP 抗體可能對于中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病的診斷更有價值[20]。病例2中血沉增高不除外其與結核分支桿菌感染有關。綜上，文中兩例患者腦脊液均提示存在中樞神經系統脫髓鞘改變。

本文2例個案分析，均為年輕女性合并有肺結核，脊髓病灶均為長節段病灶，經抗結核及激素治療病情均獲改善。關于結核感染與長節段脊髓炎之間的關系，仍需要進一步研究。本文經驗性抗結核合并激素抑制免疫反應，對此類患者具有良好的治療作用。

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Longitudinally extensive transverse myelitis with pulmonary tuberculosis：a report of 2 cases

ZHANGYu，WANGLifang，SHIMiao，etal.

(DepartmentofNeurology，FirstHospitalofJilinUniversity，Changchun130021，China)

Objective To investigate the correlation of longitudinally extensive transverse myelitis(LETM)and mycobacterium tuberculosis. Methods We retrospectively analyzed relatively domestic and foreign study with regard to the correlation of LETM and mycobacterium tuberculosis. The clinical analyses were performed in 2 cases of LETM with pulmonary tuberculosis(PTB)in our hospital(First Hospital of Jilin University). Results 2 cases of LETM with PTB：case 1 was diagnosed with neuromyelitis optica spectrum disorders(NMOSDs)，AQP4-Ab/NMO-IgG was positive and EDSS was up to 7 points. After patient

hormone combined with anti tuberculosis treatment，and followed up for 1 year EDSS was 0.The lesions of long segment spinal cord were significantly absorbed than before；Case 2，AQP4-Ab/NMO-IgG negative patient with LETM and EDSS was 4.5 points. After patient received hormone combined with anti-tuberculosis treatment and followed up for 3 months patient’s condition was significantly improved. EDSS was 0，the lesions of long segment spinal cord were obviously absorbed. Conclusion In this paper，empirical anti-tuberculosis combined with hormone suppress immune responses and has a good therapeutic effect on the patients. Further studies are needed on the relationship between mycobacterium tuberculosis and LETM.

Longitudinally extensive transverse myelitis； Neuromyelitis optica spectrum disorders； Pulmonary tuberculosis

2017-03-15；

2017-05-15 作者單位：(吉林大學白求恩第一醫院神經內科和神經科學中心，吉林 長春 130021)

鄧 暉，hui_deng_2013@163.com

1003-2754(2017)05-0423-05

R744.3

A