影響深圳市耐多藥結核病患者治愈的相關因素的雙向性隊列研究

呂德良 譚衛國 張樂平 朱賽楠 李蓉安 車曉玲 楊應周

·論 著·

影響深圳市耐多藥結核病患者治愈的相關因素的雙向性隊列研究

呂德良1譚衛國1張樂平1朱賽楠2李蓉安1車曉玲1楊應周1

目的 分析影響深圳市MDR-TB患者治愈的重要危險因素，確定臨床治療和管理的重點人群，為今后MDR-TB的治療、管理和深入研究提供科學依據。方法 采用雙向性隊列研究設計，以2006年10月-2013年10月在深圳登記治療的MDR-TB患者作為研究隊列，2008年前登記治療患者的信息資料主要通過查看病歷獲得，2008年及以后登記治療患者信息資料則通過問卷調查、臨床檢查和查看病歷的方式獲得。以因結核病死亡者、失敗者、不良反應停藥者組成療效不佳組，與治愈患者比較，分析影響MDR-TB治愈的影響因素。采用多因素logistic回歸確定影響治愈的重要因素，并估算因素的相對危險度。結果 共165例MDR-TB患者納入項目治療，其中99例(60.0%)治愈，10例完成治療(6.1%)，7例(4.2%)治療失敗，14例(8.5%)不良反應停藥，7例(4.2%)丟失，17例(10.3%)遷出，10例(6.1%)拒治或拒復查，1例(0.6%)死亡。多因素logistic回歸分析結果顯示，年齡和合并乙型肝炎病毒(HBV)感染與MDR-TB個體化治療效果密切相關，>40歲的中/老年人較40歲及以下的青年人的治療失敗或不良反應停藥的危險性更高(OR=5.307，95%CI：1.660-16.963，P=0.005)，合并HBV感染患者治療失敗或不良反應停藥的危險性更高(OR=3.621，95%CI：1.026-12.787，P=0.046)。一些臨床重要因素未納入模型，如既往二線抗結核藥物使用情況、疾病嚴重程度(病灶累及范圍、空洞)等。結論 治療依從性和藥物耐受性仍是MDR-TB治療的重點關注內容，需做好適時評估。年齡和合并乙型肝炎病毒感染是影響MDR-TB治愈的重要危險因素，中老年人及合并HBV感染的患者是MDR-TB重點關注人群，應對中老年和合并HBV感染的MDR-TB患者探索和制定特殊治療方案和管理措施，以提高他們的治療效果。

結核, 肺; 耐多藥;治療; 治愈; 影響因素

耐多藥結核病(Multi-drug resistant tuberculosis，MDR-TB)是目前結核病控制工作中遇到的重大挑戰和主要障礙。據2015年全球結核病報告[1]，全球有3.3%的新病例和20%的曾接受治療病例罹患MDR-TB，中國初治耐多藥率5.7%，復治耐多藥率26%。深圳市耐藥監測結果顯示總耐多藥率為4.7%，初治耐多藥率3.8%，復治耐多藥率16.3%[2]，疫情雖在國內處于較低水平，但接近全球平均水平，嚴重程度亦不容樂觀。目前，國內外專家一致認為，提高治療和管理水平，治愈MDR-TB病人，控制傳染源，是控制MDR-TB疫情的關鍵環節和最有力措施。然而，MDR-TB治療是極其復雜的，治療效果會受到多種因素的影響[3-7]，本研究采用雙向性隊列研究設計，分析影響深圳市MDR-TB患者治愈的重要危險因素，確定臨床治療和管理的重點人群，為今后MDR-TB的治療、管理和深入研究提供科學依據。現將分析結果報告如下。

資料與方法

一、研究對象

以2006年10月至2013年10月期間納入全球基金耐多藥結核病項目或深圳市耐多藥結核病管治減免項目登記治療的MDR-TB患者為研究隊列。納入項目治療的患者須滿足下列條件：①治療前菌株均經菌型鑒定為結核分枝桿菌(按照中國防癆協會《結核病診斷細菌學檢驗規程》鑒定);②患者菌株經藥物敏感試驗證實至少同時耐異煙肼和利福平，確診為耐多藥結核病;③同意簽署知情同意書，愿意配合留痰或問卷調查;④治療前檢查無心臟、肝、腎、視力、聽力及血液嚴重異常，無嚴重精神疾病等合并癥;⑤評估患者可在深圳居住時間至少2年，能夠在深圳完成治療。

二、資料收集及治療管理

1 資料收集：2012-2015年期間，收集研究對象的人口學特征、既往病史、嚴重程度、治療轉歸等資料信息。2008年前登記治療患者的資料信息主要通過查看病歷獲得，2008年及之后登記治療患者則通過問卷調查、臨床檢查和查看病歷的方式獲得。

2 治療及療程隨訪和管理：治療方案制定的基本原則依據《中國全球基金結核病項目(一期)實施細則——耐多藥防治領域》[8]，根據藥物敏感試驗結果和既往用藥史，在標準化治療方案的基礎上制定個體化治療方案。治療方案的制定和更改、嚴重藥物不良反應處理和中期病情評估均由專家組討論確定。

3 療程隨訪和管理：病人管理實行全程督導服藥管理，部分患者療程前期安排至指定醫院實施免費住院治療。首次督導服藥，市級項目工作人員帶藥至三級督導服藥點，并向患者和各級督導員囑咐治療期間各自職責和注意事項。療程期間，患者按醫囑定期復查，監測病情變化和藥物不良反應。療程結束后，患者治療轉歸由專家組依據判定標準集體討論確定。

三、治療轉歸判定

①治愈：完成規定療程，且在治療的最后12個月，至少5次連續痰培養陰性，每次間隔至少30天;若僅有1次陽性，且不伴有臨床癥狀的加重，其后連續3次痰培養陰性，其間隔至少30天，患者仍被認為治愈。②完成治療：完成規定療程，但缺乏細菌學檢查結果(即在治療的最后12個月痰培養的次數少于5次)，不符合治愈的標準。③死亡：在治療過程中患者由于任何原因發生的死亡。④失敗：如果在治療的最后12個月5次培養中有2次或2次以上陽性，或在最后的3次培養中有任何一次是陽性，即為失敗。⑤不良反應停藥：因嚴重不良反應，專家組討論決定提前中止治療或轉院治療。⑥拒治/拒復查：患者拒絕繼續治療或復查，存在嚴重醫療風險，專家組討論決定中止治療。⑦丟失：患者治療期間無法聯系，未經醫生允許治療中斷連續2個月或以上。⑧遷出：患者轉診到另一個登記機構，療效不清。

四、統計分析

應用SPSS13.0統計軟件進行統計學分析。患者人口學及臨床一般特征以及治療轉歸情況采用統計描述。參考Anderson[3]和Ditah[4]對MDR-TB治療轉歸的分類標準，將因結核病死亡、失敗、不良反應停藥定義為療效不佳。選擇治愈者和療效不佳者進行影響因素分析。單因素分析選用卡方檢驗、連續校正卡方檢驗、Fisher精確檢驗，檢驗水準α=0.05。選擇單因素分析中P<0.2的相關因素以及臨床重點關注因素納入多因素logistic回歸分析，采用后退法篩選因素，估計影響因素的OR值及其95%可信區間，選入檢驗水準=0.10，剔除檢驗水準=0.15。

結 果

一、基本特征

2006年10月至2013年10月期間，共165例耐多藥肺結核患者納入項目治療，其中初治患者47例(占28.5%)、復治患者118例(占71.5%)；男性102例(占61.8%)，女性63例(占38.2%)；漢族151例(占91.5%)，少數民族14例(占8.5%)；未婚54例(占32.7%)，已婚103例(占62.4%)，其他8例(占4.8%)；平均年齡為31.41歲(±9.08歲)，中位年齡為29.83歲，最小16.4歲，最大67.9歲。

二、治療轉歸情況

165例納入項目治療的MDR-TB患者，99例(60.0%)治愈，10例完成治療(6.1%)，7例(4.2%)治療失敗，14例(8.5%)不良反應停藥，7例(4.2%)丟失，17例(10.3%)遷出，10例(6.1%)拒治或拒復查，1例(0.6%)死亡(該患者為自殺)。

三、影響因素分析

1 單因素分析：選擇治愈患者(99例)和療效不佳患者(21例)進行單因素分析，結果顯示：年齡、婚姻狀況及性別與MDR-TB患者治愈有關，卡方值分別為5.898、4.156和4.005， P值分別為0.015、0.041和0.045，而一些臨床重點關注因素未發現與MDR-TB患者治愈有關聯性，如是否合并乙型肝炎病毒(HBV)感染、既往二線抗結核藥物使用情況、疾病嚴重程度(病灶累及范圍、空洞)等。(見表1)。

2 多因素分析：選擇單因素分析中P<0.2的相關因素(年齡、婚姻、性別、在深圳居住時間、合并HBV感染)以及臨床重點關注因素(登記分類、既往二線抗結核藥物使用情況、距首次抗結核時間、病灶累及范圍、空洞)納入多因素logistic回歸分析，采用后退法篩選因素。結果顯示，最終進入模型的影響因素為年齡和是否合并HBV感染，與40歲及以下的青年人相比，>40歲的中/老年人患者治療失敗或不良反應停藥的危險性更高(OR=5.307，95%CI：1.660-16.963，P=0.005)，合并HBV感染患者治療失敗或不良反應停藥的危險性更高(OR=3.621，95%CI：1.026-12.787，P=0.046)。(見表2)。

討 論

MDR-TB的治療難度非常大，即使發達國家地區治愈率亦較低，如歐洲地區成功治療率僅37.8%[9]。不充分或不正確的治療可加重患者的耐藥程度，而過度治療又會增加藥物毒副反應危險性，增加患者和社會負擔，導致患者依從性變差。據2015年WHO全球結核病報告和耐藥結核監測報告，全球MDR-TB成功治療率僅50%[1]。2006年，深圳市啟動全球基金耐多藥結核病項目，在治療前對患者進行依從性評估和耐受性評估，治療采用以WHO推薦的標準化治療方案為基礎的個體化治療，病人管理實行‘市-區-街道-社區’四級督導管理模式的全程督導服藥管理。研究結果顯示：① 深圳市納入項目治療的MDR-TB患者的治愈率為60.0%，這與國內外其他報道也有所差異[3-7,9-11]，其原因除與種族、地域不同外，可能與深圳市一些MDR-TB防控措施有關；② 21.2%患者因遷出、拒治/拒查、丟失或自殺而中止治療，8.5%患者無法耐受藥物而因嚴重毒副反應提前中止治療或轉院治療。可見，患者的治療依從性和藥物耐受性仍是MDR-TB治療過程中需要重點關注的內容。

本研究發現，合并乙型肝炎病毒感染是影響MDR-TB治愈的重要危險因素。由于MDR-TB治療方案復雜，需聯合應用多種抗結核藥物，而藥物毒性往往較大，且用藥時間長，24個月及以上，因此，其藥物不良反應的發生率比普通結核病患者高，尤其肝損害[12-14]。當患者感染乙型肝炎病毒，即使肝功能正常,肝細胞和肝組織都可能已經出現了程度不同的病理性損害,而抗結核藥物通過破壞肝細胞膜,干擾細胞代謝及免疫損傷, 打破患者對HBV免疫耐受，激活并加劇HBV復制，進一步加重了肝功能損傷，甚至可導致藥物性肝衰竭，危及患者生命[15-18]。當患者身體免疫力降低，出現藥物毒副反應時，致使患者被迫頻繁中斷治療，療程延長，甚至提前中止治療，或須更換抗結核藥物或限制某些抗結核藥物的使用(如種類、劑量、使用時長等)，從而影響了治療效果[19]。由于本研究屬于雙向性隊列研究設計，部分研究數據來源的完整性和準確性會受到一定影響，如無法檢測肝炎病毒標志物及病毒載量等，因此，其作用機制仍有待前瞻性研究進一步探索。

本研究另一個影響MDR-TB治療效果的重要因素是年齡，>40歲的中/老年人較40歲及以下的青年人的治療效果差。年齡與很多因素密切相關[20]，盡管本研究通過多因素分析考慮了某些因素的影響，但年齡是一個極其復雜的因素/混雜因素，可影響到其他多個重要方面，如機體免疫力、藥物耐受性、社會經濟狀況等。盡管研究對象是深圳近7年登記的全部患者，但樣本含量尚不足以探討年齡的具體作用機制和程度。同樣，樣本含量不足也影響了研究對其他因素的探討，如伴隨疾病(如其他肝臟疾病、慢性腎炎、糖尿病、胃炎等)、個體化治療方案、藥物間相互作用等，甚至可能影響了一些預期與治療效果相關的重要因素并未發現有統計學意義，如疾病嚴重程度、既往治療史等。

表1 影響MDR-TB患者治療效果的單因素分析

注：a采用連續校正卡方檢驗；b因該因素檢驗結果P=0.051(≈0.05)，故采用Fisher精確檢驗。

表2 影響MDR-TB患者治療效果的多因素分析

綜上所述，MDR-TB患者的治療，患者治療依從性和藥物耐受性仍是重點關注的內容，需在治療前和過程中適時評估。年齡和合并乙型肝炎病毒感染是影響MDR-TB治愈的重要危險因素，中老年人及合并乙型肝炎病毒感染的患者是MDR-TB重點關注人群，應針對他們探索和制定更合理的個體化治療方案，加強健康教育和督導管理，增加體征和指標的檢查頻次，及時制定針對性措施，提高他們的治愈率。

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Ambi-directional cohort study of risk factors for cure of multi-drug resistant pulmonary tuberculosis in Shenzhen

LYUDe-liang,TANWei-guo,ZHANGLe-ping,ZHUSai-nan,LIRong-an,CHEXiao-ling,YANGYing-zhou.
ShenzhenCenterforChronicDiseaseControl,Shenzhen518020,China

Objective To analyze the important risk factors for cure of multi-drug resistant pulmonary tuberculosis (MDR-TB) in Shenzhen, in order to determine the key population of clinical treatment and management and provide scientific basis for the treatment, management and further study of MDR-TB in future. Methods Ambi-directional cohort study was used in this study. All patients diagnosed with MDR-TB in Shenzhen from October 2006 to October 2013 were included in the study. Prior to 2008, the information was collected from the medical records of MDR-TB patients. The information was collected through questionnaire survey, clinical examination and medical records since 2008. The poor curative effect (including death due to tuberculosis, treatment failure， stopped treatment for adverse drug reactions) and the cure were compared, and the factors that influencing the cure were analyzed. Logistic regression model was undertaken to determine important factors associated with the cure. Results In 165 MDR-TB patients treated with the project, 60% (99) cured, 6.1% (10) completed the treatment, 4.2% (7) treatment failure, 8.5% (14) stopped treatment for adverse drug reactions (ADR), 4.2% (7) were lost to follow up, 10.3% (17) moved out of Shenzhen, 6.1% (10) refused further treatment or examination, and 1 case (0.6%) died. The multivariate logistic regression analysis indicated that age and hepatitis B virus (HBV) were associated with the cure. Compared with the young people (≤40 years old), patients of the middle-aged and elderly (>40 years old) were at higher risk of failure or ADR discontinuation (OR=5.307, 95%CI: 1.660-16.963,P=0.005). The risk of treatment failure or ADR discontinuation was higher in patients with HBV infection (OR=3.621, 95%CI: 1.026-12.787,P=0.046). In addition, the results showed that some clinical important factors were not included in logistic regression model, such as previous second-line anti-tuberculosis drugs treatment, disease severity (range of lesion, cavity), etc. Conclusion Treatment compliance and drug tolerance are still the focus in treatment of MDR-TB, and need to be evaluated timely. Age and HBV are the important influencing factors of the cure of MDR-TB in Shenzhen. Patients over 40 years old or with HBV are the key population of clinical treatment and management, and special treatment and management measures should be taken to treat them to improve the curative rate.

tuberculosis pulmonary; multi-drug resistance; treatment; cure; risk factor

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.07.001

“十二五”國家科技重大專項項目(No. 2012ZX10004903)；深圳市科技計劃項目(No. 201302154)；廣東省醫學科研基金立項項目(No. A2015050)

1.518020 廣東 深圳，深圳市慢性病防治中心肺部疾病研究所 2.100034 北京，北京大學第一醫院醫學統計室

譚衛國, E-mail:twg202@163.com

2016-11-17]