不同劑量重組人腦利鈉肽治療非ST段抬高型心肌梗死并心力衰竭患者臨床療效及其對血清炎性因子水平影響的對比研究

朱玉江，龔向榮

·療效比較研究·

不同劑量重組人腦利鈉肽治療非ST段抬高型心肌梗死并心力衰竭患者臨床療效及其對血清炎性因子水平影響的對比研究

朱玉江，龔向榮

目的 比較不同劑量重組人腦利鈉肽(rhBNP)治療非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)并心力衰竭患者的臨床療效及其對血清炎性因子水平的影響。方法 選取2013年9月—2015年5月西安醫學院第二附屬醫院收治的NSTEMI并心力衰竭患者82例，隨機分為對照組與研究組，每組41例。在常規治療基礎上，對照組患者給予小劑量rhBNP(初始劑量1.5 μg/kg，維持劑量0.007 5 μg·kg-1·min-1)治療，研究組患者給予大劑量rhBNP(初始劑量3.0 μg/kg，維持劑量0.015 μg·kg-1·min-1)治療；兩組患者均連續治療48 h。比較兩組患者臨床療效、治療前后24 h尿量、治療前及治療后4 h血漿腦利鈉肽(BNP)水平、治療前及治療后3 d左心室射血分數(LVEF)、治療前及治療后4 d血清炎性因子〔包括白介素6(IL-6)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)及基質金屬蛋白酶9(MMP-9)〕水平，觀察兩組患病者治療期間不良反應發生情況。結果 兩組患者臨床療效比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療前兩組患者24 h尿量、血漿BNP水平、LVEF比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后研究組患者24 h尿量多于對照組，治療后4 h研究組患者血漿BNP水平低于對照組，治療后3 d研究組患者LVEF高于對照組(P<0.05)。治療后兩組患者24 h尿量多于治療前，治療后4 h兩組患者血漿BNP水平低于治療前，治療后3 d兩組患者LVEF高于治療前(P<0.05)。兩組患者治療前血清IL-6、hs-CRP及MMP-9水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后4 d研究組患者血清IL-6、hs-CRP及MMP-9水平低于對照組(P<0.05)。治療后4 d兩組患者血清IL-6、hs-CRP及MMP-9水平均低于治療前(P<0.05)。兩組患者治療期間不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。結論 大劑量rhBNP與小劑量rhBNP治療NSTEMI并心力衰竭的臨床療效相當，但大劑量rhBNP能更有效地降低患者血清炎性因子水平，改善患者心功能，且未增加不良反應發生風險。

心肌梗死；心力衰竭；重組人腦利鈉肽；炎性因子；療效比較研究

朱玉江，龔向榮.不同劑量重組人腦利鈉肽治療非ST段抬高型心肌梗死并心力衰竭患者臨床療效及其對血清炎性因子水平影響的對比研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2017，25(4)：63-66.[www.syxnf.net]

ZHU Y J，GONG X R.Comparative study for clinical effect and the impact on serum inflammatory cytokines levels of different doses of rhBNP in treating NSTEMI patients complicated with heart failure[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(4)：63-66.

非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者由于冠狀動脈內血小板聚集及白色血栓形成而導致冠狀動脈狹窄閉塞，常伴有慢性心功能不全等，易進展為心力衰竭[1]。NSTEMI并心力衰竭具有發病急、病情重等特點，會對患者日常生活及預后造成不利影響，故需給予及時有效的治療[2]，但NSTEMI并心力衰竭患者行介入治療的風險較大，常規藥物治療整體效果欠佳，不能很好地改善患者預后[3]。重組人腦利鈉肽(rhBNP)是近年來臨床治療心力衰竭的新型藥物，具有利尿、利鈉、擴張血管、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)及左心室重構等作用，但目前其治療NSTEMI并心力衰竭的最佳劑量尚不統一[4]。本研究旨在比較不同劑量rhBNP治療NSTEMI并心力衰竭患者的臨床療效及其對血清炎性因子水平的影響，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：(1)胸痛持續時間≥30 min且經舌下含服硝酸甘油不能緩解；(2)紐約心臟病協會(NYHA)分級為Ⅱ～Ⅲ級。排除標準：(1)具備早期心臟介入治療〔經皮冠狀動脈介入術(PCI)及冠狀動脈旁路移植術(CABG)〕適應證者；(2)收縮壓(SBP)<90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和/或舒張壓(DBP)<60 mm Hg者；(3)伴有肥厚性心肌病、心臟瓣膜疾病、急性心肌炎、縮窄性心包炎者；(4)伴有嚴重肝腎功能不全、血液系統疾病及炎性疾病者；(5)對本研究所用藥物過敏者；(6)不能配合完成本研究者。

1.2 一般資料 選取2013年9月—2015年5月西安醫學院第二附屬醫院收治的NSTEMI并心力衰竭患者82例，均符合《非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南》中的NSTEMI及心力衰竭診斷標準[5]，并經心電圖、心肌酶及冠狀動脈造影檢查確診。將所有患者隨機分為對照組與研究組，每組41例。兩組患者性別、年齡、SBP、DBP、左心室舒張末期內徑(LVEDD)、NYHA分級比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者自愿參加本研究并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

注：SBP=收縮壓，DBP=舒張壓，LVEDD=左心室舒張末期內徑，NYHA=紐約心臟病協會；a為χ2值

1.3 治療方法 兩組患者入院后均給予常規治療，包括吸氧、臥床休養及使用利尿劑、抗血小板聚集藥物、β-受體阻滯劑等。對照組患者在常規治療基礎上給予小劑量rhBNP(成都諾迪康生物制藥有限公司生產，生產批號：20150918，國藥準字S20050033)，即初始劑量1.5 μg/kg靜脈推注，維持劑量0.007 5 μg·kg-1·min-1持續靜脈滴注48 h；研究組患者在常規治療基礎上給予大劑量rhBNP，即初始劑量3.0 μg/kg靜脈推注(90 s內勻速注射)，維持劑量0.015 μg·kg-1·min-1持續靜脈滴注48 h。

1.4 觀察指標 (1)臨床療效：以治療后患者NYHA分級改善2級以上或達到Ⅰ級為顯效，以治療后患者NYHA分級改善1級為有效，以治療后患者NYHA分級無改善或病情出現加重為無效[5]。(2)比較兩組患者治療前后24 h尿量；(3)比較兩組患者治療前及治療后4 h血漿腦利鈉肽(BNP)水平，采用mini-VIDAS全自動免疫分析儀檢測血漿BNP水平，試劑盒購自上海紀寧生物有限公司。(4)比較兩組患者治療前及治療后3 d左心室射血分數(LVEF)，采用超聲心電圖(南京科進實業有限公司生產)進行檢測。(5)分別于治療前及治療后4 d采集兩組患者清晨空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min，分離血清，置于-80 ℃冰箱保存待測；采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清炎性因子水平，包括白介素6(IL-6)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、基質金屬蛋白酶9(MMP-9)，試劑盒購自北京普博斯生物科技有限公司，所用儀器為全自動化學發光檢測儀。(6)觀察兩組患者治療期間不良反應發生情況。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 兩組患者臨床療效比較，差異無統計學意義(u=0.134，P=0.716，見表2)。

2.2 兩組患者治療前后24h尿量、血漿BNP水平及LVEF比較 治療前兩組患者24h尿量、血漿BNP水平、LVEF比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后研究組患者24h尿量多于對照組，治療后4h研究組患者血漿BNP水平低于對照組，治療后3d研究組患者LVEF高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后兩組患者24h尿量多于治療前，治療后4h兩組患者血漿BNP水平低于治療前，治療后3d兩組患者LVEF高于治療前，差異有統計學意義(P<0.05，見表3)。

表2 兩組患者臨床療效比較(例)

2.3 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較 兩組患者治療前血清IL-6、hs-CRP及MMP-9水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后4 d研究組患者血清IL-6、hs-CRP及MMP-9水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后4 d兩組患者血清IL-6、hs-CRP及MMP-9水平均低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05，見表4)。

2.4 不良反應 治療期間對照組患者出現低血壓2例，不良反應發生率為4.9%；研究組患者出現低血壓4例，不良反應發生率為9.8%。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義(χ2=0.180，P=0.672)。

3 討論

NSTEMI是指冠狀動脈內不穩定斑塊破裂導致血小板激活及血栓形成，造成血管管腔狹窄或閉塞、心肌供血不足而引起的心肌缺血、壞死，心肌梗死面積越大則心肌收縮力越差，心力衰竭風險越高[6]。NSTEMI并心力衰竭患者由于RAAS系統激活而導致心肌細胞凋亡，進而影響患者射血功能、腎功能等，嚴重威脅患者生命安全[7]。

表3 兩組患者治療前后24 h尿量、血漿BNP水平及LVEF比較

注：BNP=腦利鈉肽，LVEF=左心室射血分數；與治療前比較，aP<0.05

表4 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較±s)

注：IL-6=白介素6，hs-CRP=超敏C反應蛋白，MMP-9=基質金屬蛋白酶9；與治療前比較，aP<0.05

BNP屬RAAS系統拮抗激素，可有效拮抗皮質激素，抑制腎上腺皮質激素遞質及縮血管活性肽的釋放，具有利鈉、利尿作用，有利于減少水鈉潴留，保護心功能[8]。rhBNP是由32個氨基酸組成的多肽，可有效擴張冠狀動脈、降低冠狀動脈微血管阻力、改善冠狀動脈灌注、提高冠狀動脈灌注壓力及冠狀動脈血流量[9]。研究表明，rhBNP可有效增強NSTEMI并心力衰竭患者心肌抗缺氧能力并抑制心肌纖維化[10]。

C反應蛋白(CRP)為肝臟合成的一種急性時相反應蛋白，在炎性反應的發生發展及動脈粥樣硬化斑塊破裂過程中具有重要作用，可有效預測心血管事件發生風險[11]。MMP-9具有穩定動脈粥樣硬化斑塊等作用，大量激活的MMP-9可降解纖維帽中膠原纖維并導致纖維帽破裂，繼而造成大量組織因子釋放入血并激活血小板，激活凝血反應而導致急性冠脈綜合征(ACS)等心血管事件[12-13]。IL-6主要由巨噬細胞合成、分泌，可通過促進基質金屬蛋白酶(MMPs)、單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)及組織因子表達而誘導肝細胞合成CRP及纖維蛋白原，進而促進血小板聚集及血管平滑肌細胞增殖等，是臨床常用的ACS的有效預測指標之一[14]。

本研究結果顯示，兩組患者臨床療效及不良反應發生率間無差異，表明大劑量rhBNP與小劑量rhBNP治療NSTEMI并心力衰竭的臨床療效相當，且大劑量rhBNP并未增加不良反應發生風險；治療后研究組患者24 h尿量多于對照組、治療后4 h研究組患者血漿BNP水平低于對照組、治療后3 d研究組患者LVEF高于對照組，且治療后兩組患者24 h尿量多于治療前、治療后4 h血漿BNP水平低于治療前、治療后3 d LVEF高于治療前，表明大劑量rhBNP與小劑量rhBNP均能有效改善NSTEMI并心力衰竭患者心功能，但大劑量rhBNP對患者心功能的改善作用更佳。本研究結果還顯示，治療后4 d研究組患者血清IL-6、hs-CRP、MMP-9水平低于對照組，治療后4 d兩組患者血清IL-6、hs-CRP、MMP-9水平均低于治療前，表明大劑量rhBNP與小劑量rhBNP均能有效降低NSTEMI并心力衰竭患者血清炎性因子水平，但大劑量rhBNP對血清炎性因子水平的降低效果更好，與既往研究結果一致[15]。

綜上所述，大劑量rhBNP與小劑量rhBNP治療NSTEMI并心力衰竭的臨床療效相當，但大劑量rhBNP能更有效地降低患者血清炎性因子水平，改善患者心功能，且未增加不良反應發生風險。但本研究樣本量較小，代表性有限，所得結果及結論仍需進一步研究證實，臨床應根據患者實際情況選擇合理的rhBNP劑量。

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(本文編輯：李偉)

Comparative Study for Clinical Effect and the Impact on Serum Inflammatory Cytokines Levels of Different Doses of rhBNP in Treating NSTEMI Patients Complicated with Heart Failure

ZHUYu-jiang，GONGXiang-rong

DepartmentofCardiology，theSecondAffiliatedHospitalofXi′anMedicalCollege(ClinicalMedicalResearchBranchforInternalCardiovascularDiseaseofShaanxiProvince)，Xi′an710038，China

Objective To compare the clinical effect and the impact on serum inflammatory cytokines levels of different doses of rhBNP in treating NSTEMI patients complicated with heart failure.Methods A total of 82 NSTEMI patients complicated with heart failure were selected in the Second Affiliated Hospital of Xi′an Medical College from September 2013 to May 2015，and they were randomly divided into control group and study group，each of 41 cases.Based on conventional treatment，patients of control group

low-dose rhBNP(initial dose was 1.5 μg/kg and maintaining dose was 0.007 5 μg·kg-1·min-1)，while patients of study group received high-dose rhBNP(initial dose was 3.0 μg/kg and maintaining dose was 0.015 μg·kg-1·min-1)；both groups continuously treated for 48 hours.Clinical effect，24-hour urine volume before and after treatment，plasma BNP level before treatment and after 4 hours of treatment，LVEF before treatment and after 3 days of treatment，serum inflammatory cytokines(including IL-6，hs-CRP and MMP-9)levels before treatment and after 4 days of treatment，and incidence of adverse reactions was found during the treatment.Results No statistically significant differences of clinical effect was found between the two groups(P>0.05).No statistically significant differences of 24-hour urine volume，plasma BNP level or LVEF was found between the two groups before treatment(P>0.05)；24-hour urine volume of study group was statistically significantly more than that of control group after treatment，plasma BNP level of study group was statistically significantly lower than that of control group after 4 hours of treatment，while LVEF of study group was statistically significantly higher than that of control group after 3 days of treatment(P<0.05).After treatment，24-hour urine volume of the two groups was statistically significantly more than that before treatment，respectively(P<0.05)；after 4 hours of treatment，plasma BNP level of the two groups was statistically significantly lower than that before treatment，respectively(P<0.05)；after 3 days of treatment，LVEF of the two groups was statistically significantly higher than that before treatment，respectively(P<0.05).No statistically significant differences of serum level of IL-6，hs-CRP or MMP-9 was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while serum levels of IL-6，hs-CRP and MMP-9 of study group were statistically significantly lower than those of control group after 4 days of treatment(P<0.05).After 4 days of treatment，serum levels of IL-6，hs-CRP and MMP-9 of the two groups were statistically significantly lower than those before treatment(P<0.05).No statistically significant differences of incidence of adverse reactions was found between the two groups(P>0.05).Conclusion High-dose rhBNP has similar clinical effect with low-dose rhBNP in treating NSTEMI patients complicated with heart failure，while high-dose rhBNP can more effectively reduce the serum inflammatory cytokines levels and improve the cardiac function，without increasing the risk of adverse reactions.

Myocardial infarction；Heart failure；Recombinant human brain natriuretic peptide；Inflammatory factors；Comparative effectiveness research

陜西省教育廳專項項目(16JK1667)

R 542.22 R 541.6

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.04.014

2016-11-18；

2017-03-18)

710038陜西省西安市，西安醫學院第二附屬醫院心內科(陜西省心血管內科疾病臨床醫學研究分中心)