經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞聯(lián)合阿帕替尼治療甲狀腺未分化癌二例

盧偉 楊劍 金鑫荔 楊超

經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞聯(lián)合阿帕替尼治療甲狀腺未分化癌二例

盧偉 楊劍 金鑫荔 楊超

甲狀腺未分化癌； 阿帕替尼； 經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞

甲狀腺癌是最常見內(nèi)分泌系統(tǒng)的惡性腫瘤，發(fā)病率有明顯升高趨勢。據(jù)統(tǒng)計，美國2006年至2010年男性發(fā)病率增長了5.4%，女性發(fā)病率增長了6.5%[1]。在我國，甲狀腺癌的發(fā)病率為4.21/10萬，居腫瘤發(fā)病率的第10位。甲狀腺未分化癌（anaplactics thyroid carcinoma，ATC）占甲狀腺癌的1%～2%，但因惡性程度高、發(fā)展迅速、容易導(dǎo)致局部壓迫和遠處轉(zhuǎn)移，死亡率高達 14%～39%[2-3]。ATC除了 很早期患者（R0/R1）能手術(shù)切除外，其他均失去手術(shù)切除機會。對于不能手術(shù)切除的ATC，可考慮放療、化療，但局部控制率低。目前研究表明，ATC存在多基因突變?nèi)鏐RAF、RAS、PTEN-PI3K-AKT等基因突變，為分子靶向治療提供依據(jù)[5-6]。臨床上對分化型甲狀腺癌采用索拉菲尼、舒尼替尼、帕唑帕尼等藥物治療，取得了令人鼓舞的療效。但對于ATC的靶向藥物治療報道甚少，尚未見將阿帕替尼用于ATC的報道。本文報道2例ATC壓迫氣管、喉返神經(jīng)及頸部血管，采用阿帕替尼治療獲得緩解的病例，并結(jié)合該病例對阿帕替尼治療甲狀腺癌現(xiàn)狀進行文獻復(fù)習(xí)。

1.病例報告

病例1 患者女，61歲，2014年11月因頸部腫物行“甲狀腺全切+雙側(cè)氣管食管溝淋巴結(jié)清掃術(shù)”，術(shù)后病理示ATC。術(shù)后行131I核素內(nèi)放療，后定期復(fù)查未見復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。2015年4月出現(xiàn)顏面部浮腫，伴頸部腫物緩慢增大，CT示甲狀腺癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)，頸前區(qū)、氣管周圍、血管間隙多發(fā)不規(guī)則形腫物，并侵犯右頸內(nèi)靜脈-上腔靜脈、左無名靜脈內(nèi)癌栓形成，增強見明顯強化。2015年6月于我科行經(jīng)導(dǎo)管腫瘤供血動脈化療栓塞術(shù)及鎖骨下靜脈-上腔靜脈支架植入術(shù)，術(shù)中造影提示：雙側(cè)甲狀腺上動脈、雙側(cè)甲狀頸干、右側(cè)支氣管動脈參與供血，用聚乙烯醇（PVA）顆粒對上述動脈進行栓塞。并于右頸內(nèi)靜脈-上腔靜脈及左無名靜脈分別放置支架，開通血管后見血流通暢。術(shù)后顏面浮腫消退，腫物明顯縮小。患者術(shù)后1個月再次出現(xiàn)顏面部及頸部腫脹，伴吞咽困難，并逐漸出現(xiàn)飲水嗆咳、聲音嘶啞等癥狀，喉鏡提示右側(cè)聲帶麻痹。予胃腸營養(yǎng)管置入術(shù)，并予腸內(nèi)營養(yǎng)改善患者營養(yǎng)。再次行腫瘤供血動脈化療栓塞聯(lián)合射頻消融術(shù)，術(shù)后患者癥狀短暫緩解，后顏面浮腫和吞咽困難、飲水嗆咳逐漸加重，并出現(xiàn)心慌胸悶、呼吸困難癥狀。復(fù)查CT提示腫瘤較前進展，頸前區(qū)、氣管周圍、血管間隙多發(fā)不規(guī)則腫物，壓迫氣管、食管，上腔靜脈-左無名靜脈支架內(nèi)瘤栓形成，右心室內(nèi)可見充盈缺損，考慮為癌栓形成（圖1A、1B）。與患者充分知情告知并簽署知情同意書后，于2016年1月給予口服阿帕替尼靶向治療（250 mg/次，2次/d）。患者服藥后出現(xiàn)輕度高血壓、手足綜合征，對癥處理后均得到較好控制。服藥半月后患者顏面部浮腫消退，吞咽困難改善，拔除胃腸營養(yǎng)管。治療6個月后復(fù)查，CT示頸部腫物較前明顯縮小，氣管周圍及血管間隙多發(fā)腫物基本消失，右心室癌栓較前無明顯變化（圖1C、1D）。

病例2 患者女，46歲，甲狀腺癌切除術(shù)后5年，呼吸困難15 d入院。2011年6月發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫物，行甲狀腺全切術(shù)，病理甲狀腺未分化癌。術(shù)后行131I核素內(nèi)放療2次，并口服左甲狀腺素片。2015年10月因刺激性干咳行MRI提示前上縱膈軟組織腫塊，侵犯鄰近氣管壁，行射波刀6次，總劑量37.2 Gy，效果不佳，并逐漸出現(xiàn)咳嗽、咳痰、聲嘶。入院15 d前因呼吸困難加重入院。入院查體：被動半側(cè)臥位，呼吸困難、喉鳴音明顯。CT提示頸前部不規(guī)則腫物，氣管受壓、侵蝕，管腔變形、狹窄（圖2A、2B）。經(jīng)過與患者充分知情告知并簽署知情同意書后，給予口服阿帕替尼靶向治療（250 mg/次，2次/d），同時行經(jīng)導(dǎo)管甲狀腺上、下動脈栓塞術(shù)。治療后3 d，患者呼吸困難顯著改善，喉鳴音消失、聲音嘶啞明顯好轉(zhuǎn)。繼續(xù)口服阿帕替尼治療后6個月后，復(fù)查CT示腫瘤病灶大范圍壞死、縮小，部分空腔形成，氣管內(nèi)腫瘤組織基本消失（圖2C、2D）。服藥過程中患者出現(xiàn)頸部及咽喉部疼痛，VAS評分2～3分，對癥處理后均得到較好控制。未出現(xiàn)出現(xiàn)高血壓、手足綜合征、腹瀉等不良反應(yīng)。

圖1 病例1（女，61歲，甲狀腺未分化癌術(shù)后復(fù)發(fā)）治療前后CT表現(xiàn)

2.討論

不同細胞來源的甲狀腺癌具有不同特征和預(yù)后，病理上分為：乳頭狀甲狀腺癌（follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC）、濾泡狀甲狀腺癌（papillary thyroid carcinom，PTC）、低分化甲狀腺癌和ATC。FTC和PTC是分化型甲狀腺癌，占90%～95%，低分化甲狀腺癌和ATC較少見，其中ATC僅占1%～2%[6]。大多數(shù)FTC和PTC通過手術(shù)、131I放療和促甲狀腺素（TSH）抑制可得到很好的控制甚至治愈。ATC雖然發(fā)病率低，但是就診時往往已經(jīng)發(fā)生周圍侵犯，壓迫破壞周圍組織或發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，因此即使是早期患者手術(shù)后，仍需要進行化療和放療。ATC需要更多治療模式的聯(lián)合，其中包括聯(lián)合靶向治療手段。目前，有許多關(guān)于ATC特異性基因研究，在ATC患者普遍存在表皮生長因子受體（EFGR）過表達現(xiàn)象，BRAF（v600E）突變參與由PTC發(fā)展到ATC的過程，38%的ATC患者存在該突變[7]。ATC患者有PIK3CA突變者占12%～23%[8]，33%～50%的ATC患者hTERT啟動子發(fā)現(xiàn)有C228T突變，且FOXM1參與ATC的細胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[9]。ATC采用靶向藥物治療的報道不多，Pennell等[10]報道5例ATC采用吉非替尼治療后，腫瘤體積平均縮小32%，1例患者維持治療12個月后，腫瘤無進展。Masago等[11]報道1例ATC患者采用厄洛替尼治療后，6個月疾病無進展。Hogan等[12]報道1例ATC患者口服厄洛替尼后癥狀緩解6周。Ha等[13]用伊馬替尼治療11例ATC，8周后評價療效，部分緩解（PR）2例，疾病穩(wěn)定（SD）4例，隨訪6個月，無進展生存（PFS）比例為36%。

圖2 病例2（女，46歲，甲狀腺未分化癌術(shù)后復(fù)發(fā)）治療前后CT表現(xiàn)

甲磺酸阿帕替尼化學(xué)名稱為甲磺酸N-[4-（氰基環(huán)戊基）苯基]{2-[（4-吡啶甲基）氨基]（3-吡啶）}甲酰胺（C25H27N5O3S）。是小分子（分子量493.58Da）高選擇性血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR-2）酪氨酸酶抑制劑（IC50=1.9 nmol/L），并輕度抑制c-kit和c-src酪氨酸激酶。可作用于VEGF受體細胞內(nèi)的ATP結(jié)合位點，阻斷其下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制血管內(nèi)皮細胞遷移和增殖，抑制腫瘤血管的產(chǎn)生；還可抑制Akt、ERK1/2的磷酸化，并引起細胞周期抑制蛋白p21、p27的上調(diào)以及細胞素CyclinB1、cdc2的下調(diào)，阻滯細胞周期于G2/M期，達到有效抗腫瘤作用。治療劑量的阿帕替尼對于VEGFR-2高表達的腫瘤，還可以通過誘導(dǎo)細胞凋亡發(fā)揮抗腫瘤作用[14-16]。阿帕替尼對胃癌的療效已經(jīng)得到國際肯定，成為首個治療胃癌的靶向藥物。對于其他腫瘤如非小細胞肺癌、肝癌、乳腺癌也具有明顯效果，其臨床試驗研究均正在進行中。阿帕替尼治療甲狀腺癌尚未見文獻報道。本文首次報道其控制ATC的成功病例，療效較為確切，值得進一步探究。阿帕替尼作為一種新型靶向藥還需進行大量臨床研究證實其療效。有必要從以下幾個方面進一步研究：（1）進行大樣本多中心隨機對照實驗證明阿帕替尼對于ATC的療效；（2）比較阿帕替尼與其他靶向藥物對ATC的療效，或用于其他靶向藥物治療失敗患者并研究其療效。（3）阿帕替尼聯(lián)合放療、化療等其他治療方式的研究，從而能使ATC在最佳時期得到最優(yōu)的治療方法，延長患者的總生存期。（4）通過尋找特定腫瘤分子標(biāo)志物，篩選敏感人群并制訂個體化治療方案，實現(xiàn)個體化的靶向治療選擇，以求較大程度提高ATC治療效果。

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2017-03-01)

（本文編輯：閆娟）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2017.02.017

100048 北京，中國人民解放軍海軍總醫(yī)院介入醫(yī)學(xué)科

盧偉，楊劍，金鑫荔，等. 經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞聯(lián)合阿帕替尼治療甲狀腺未分化癌二例[J].中華介入放射學(xué)電子雜志，2017,5（2）：120-122.