比較美金剛與美金剛聯(lián)合奧氮平對中重度老年性癡呆患者Hcy水平的影響

曾倩怡，葉海標，黎潤儀，許錦冰，林春潔

(佛山市第三人民醫(yī)院老年科，廣東 佛山 528000)

比較美金剛與美金剛聯(lián)合奧氮平對中重度老年性癡呆患者Hcy水平的影響

曾倩怡，葉海標，黎潤儀，許錦冰，林春潔

(佛山市第三人民醫(yī)院老年科，廣東 佛山 528000)

目的 對美金剛與美金剛聯(lián)合少量奧氮平治療中重度老年性癡呆的療效進行觀察，并比較其對Hcy水平的影響。方法 選取老年性癡呆患者58例為研究對象，按隨機數(shù)字表法分成美金剛組(n=28)與美金剛+奧氮平組(n=30)，美金剛組予以美金剛治療，美金剛+奧氮平組在此基礎(chǔ)之上加以奧氮平治療。對2組患者的認知功能、葉酸、維生素B12、血漿同型半胱氨酸(Hcy)進行對比分析。結(jié)果 美金剛+奧氮平組患者治療12周末的神經(jīng)精神科問卷(NPI)評分和Hcy水平均低于美金剛組(均P<0.05)。結(jié)論 對中重度老年性癡呆患者采取美金剛聯(lián)合奧氮平治療，精神行為癥狀方面的療效更明顯，奧氮平可能通過調(diào)節(jié)Hcy代謝并減低其水平而改善認知功能。

老年性癡呆； 同型半胱氨酸； 美金剛； 奧氮平

伴隨著人口老齡化的日益加劇，老年性癡呆的發(fā)病率也呈現(xiàn)逐年增長的態(tài)勢。老年性癡呆主要的臨床表現(xiàn)為記憶力障礙、失語、失用、視空間能力損害、人格和行為的改變等。由于起病隱匿，家屬對疾病的認識程度不足，故常常在出現(xiàn)了明顯的精神行為癥狀時，患者才會被送入院進行治療。老年性癡呆的發(fā)病機制復(fù)雜，治療上需要在使用一線抗癡呆藥(ChEIs或美金剛)的基礎(chǔ)上，合并使用抗精神病藥以控制精神行為癥狀(BPSD)。有研究[1]表明，同型半胱氨酸(Hcy)具神經(jīng)毒性作用，高血Hcy與伴認知功能損害的某些神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病如阿爾茨海默病(AD)有關(guān)。而葉酸、維生素B12代謝障礙可造成Hcy在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥(HHcy)。有研究[2]發(fā)現(xiàn)，奧氮平可明顯減低Hcy水平，改善認知功能，較經(jīng)典抗精神病藥物更適合臨床應(yīng)用。本研究旨在通過對比治療前后Hcy水平的變化，探討奧氮平在治療中重度老年性癡呆中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年7月至2016年7月佛山市第三人民醫(yī)院所接受的老年性癡呆患者58例為研究對象，按隨機數(shù)字表法分為美金剛組和美金剛+奧氮平組。美金剛組28例，男13例，女15例；年齡63～89歲，平均(78.39±6.97)歲；病程6個月～5年，平均(3.3±0.3)年；AD 13例，血管性癡呆(VD)15例。美金剛+奧氮平組30例，男10例，女20例；年齡56～86歲，平均(75.07±8.20)歲；病程7個月～4年，平均(3.5±0.5)年；AD 15例，血管性癡呆15例。2組性別、年齡、病程、疾病類型比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準

滿足CCMD-3中國精神障礙分類與診斷標準[3]中有關(guān)老年性癡呆疾病的診斷標準；臨床癥狀符合中重度癡呆的表現(xiàn)，且存在激越、妄想、幻覺等精神癥狀，BEHAVE-AD評分(AD病理行為量表)在8分及其以上；家屬對本次研究知情，且簽署同意書。

1.2.2 排除標準

合并嚴重臟器疾病者，尤其是可能對血氧飽和度造成影響的疾病，如嚴重肺氣腫、急性肺部感染、哮喘以及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病；患有如精神分裂癥、意識障礙以及抑郁癥等精神疾病者；近期內(nèi)服用過其他精神藥物和抗膽堿藥物者；發(fā)病前3個月內(nèi)服用過影響Hcy的藥物，或引起VitB12和葉酸吸收障礙的器質(zhì)性疾病；對美金剛或奧氮平藥物過敏者。

1.3 治療方法

美金剛組采用鹽酸美金剛(丹麥靈北藥廠生產(chǎn)，批號：H20120268)治療：第1周，1次·d-1，每次5 mg，晨服；第2周，2次·d-1，每次5 mg；第3周，2次·d-1，晨服10 mg，晚服5 mg；第4周，2次·d-1，一次10 mg。第5—12周服用劑量同第4周。

美金剛+奧氮平組予以鹽酸美金剛與奧氮平藥物治療，其中鹽酸美金剛使用方法同上；奧氮平(常州華生制藥有限公司生產(chǎn)，批號：H20030512)，每天1.25 mg，睡前口服，之后依據(jù)具體病情，每次增加1.25 mg，若病情穩(wěn)定可不增加藥量，每日最大劑量在7.5 mg以內(nèi)，平均劑量為(2.59±1.75)mg。

在治療期間，患者所服用藥物均由護士統(tǒng)一發(fā)放，并督促其用藥；同時，患者不可服用其他抗精神病藥物，針對重度失眠者，可酌情予以苯二氮卓類藥物。

1.4 觀察指標及評定方法

采用簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)[4]和神經(jīng)精神科問卷(NPI)[5]評定2組患者治療前、治療4周末、治療8周末、治療12周末患者的認知狀況及病情嚴重程度。

對患者治療前后血清Hcy、葉酸及維生素B12加以監(jiān)測。血清Hcy的測定采用西門子ADVIA2400分析儀及寧波瑞源試劑，血清葉酸和維生素B12的測定采用雅培i1000分析儀及雅培原裝試劑。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前和治療12周末后的MMSE評分、NPI評分比較

2組患者治療12周末后MMSE評分與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，NPI評分較治療前明顯降低(P<0.05)；美金剛+奧氮平組患者治療12周末的NPI評分明顯低于美金剛組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前和治療12周末后的MMSE評分、NPI評分比較 分

*P<0.05與美金剛組比較，#P<0.05與本組治療前比較。

2.2 2組患者治療前和治療12周末后血清各監(jiān)測指標的比較

2組患者治療后的Hcy水平均低于本組治療前(P<0.05)，美金剛+奧氮平組患者治療12周末的Hcy低于美金剛組(P<0.05)。見表2。

組別nHcyc/(μmol·L-1)葉酸ρ/(ng·mL-1)維生素B12ρ/(pg·mL-1)治療前治療12周末治療前治療12周末治療前治療12周末美金剛組2811.34±6.2810.39±5.39#7.45±4.107.87±4.58405.61±168.43423.06±184.76美金剛+奧氮平組3010.12±6.867.44±3.88*#6.92±2.947.05±3.56375.50±190.43407.21±223.20

*P<0.05與美金剛組比較，#P<0.05與本組治療前比較。

3 討論

老年性癡呆是一種慢性、進行性加重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，到目前為止，老年性癡呆的發(fā)病機制尚未明確，有報道[6]指出：興奮性遞質(zhì)系統(tǒng)功能障礙所引發(fā)的興奮性神經(jīng)毒性，在老年性癡呆發(fā)病中發(fā)揮了不可忽視的作用；而NMDA型谷氨酸受體是該興奮性神經(jīng)毒的介導(dǎo)。

美金剛是NMDA受體非競爭性阻斷劑，通過功能依賴性的方式非競爭性阻斷NMDA受體，短暫封閉活化的NMDA受體，阻斷鈣離子通道，同時也可降低谷氨酸能的激活作用，阻止具有神經(jīng)毒性作用的鈣離子過度內(nèi)流，且只阻斷其病理作用，而保留其生理功能不變，從而改善癡呆癥狀[7-8]。但對于中重度AD患者的BPSD，單用美金剛療效有限，臨床醫(yī)生需要考慮合并使用抗精神病藥。

HHcy與認知功能障礙性疾病的發(fā)病、發(fā)展和預(yù)后存在一定的關(guān)系。任何原因的代謝酶缺陷(如維生素B12、葉酸等缺乏)均可造成Hcy在體內(nèi)蓄積，而導(dǎo)致HHcy。有報道[9-10]指出，當人體內(nèi)血漿Hcy的水平增加5 μmol·L-1時，則可增加40%的癡呆發(fā)生率，且患者認知功能減退的程度與血漿Hcy濃度呈正相關(guān)。有臨床研究[11]表明，補充葉酸和維生素B12可有效降低血漿Hcy水平。

目前，已經(jīng)有更多的學(xué)者開始關(guān)注到非典型抗精神病藥物(如奧氮平、喹硫平、阿立哌唑、利培酮等)與Hcy水平的關(guān)系，相應(yīng)的對認知功能影響的研究正在陸續(xù)開展。閆先俠等[12]對63例精神分裂癥患者血清Hcy水平進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)典抗精神病藥物組血清Hcy水平及HHcy發(fā)生率均顯著高于非典型抗精神病藥物組，認為后者可能通過調(diào)節(jié)Hcy代謝并降低血清Hcy水平來改善患者的認知功能。杜云紅等[2]對96例精神分裂癥患兒的血清Hcy及認知功能進行研究，亦發(fā)現(xiàn)經(jīng)奧氮平等非典型抗精神病藥物治療后，患兒的血清Hcy水平降低。本研究發(fā)現(xiàn)，有16.43%老年性癡呆患者在治療前已存在血清Hcy水平升高(>15 μmol·L-1)的情況，其中部分患者的葉酸和維生素B12濃度均處于相對較低的水平，提示該類患者可能長期存在營養(yǎng)攝入不足或患有代謝障礙性疾病。本研究分別給予美金剛和美金剛聯(lián)合奧氮平治療的同時保證足夠的營養(yǎng)攝入，發(fā)現(xiàn)美金剛+奧氮平組患者治療后(治療12周末)的Hcy水平顯著低于本組治療前及美金剛組。而NPI評分同樣優(yōu)于本組治療前及美金剛組治療后。這說明兩種藥物聯(lián)合治療中重度老年性癡呆，不僅可有效改善患者的精神行為癥狀，亦可能在以后的治療過程中，有望通過降低Hcy水平來達到改善患者認知功能的目標。由于納入研究對象的均為中重度老年性癡呆患者，往往難以配合醫(yī)務(wù)人員完成相關(guān)神經(jīng)心理學(xué)的測驗，故難以在短期內(nèi)在MMSE評估中出現(xiàn)分數(shù)顯著性地提高。且MMSE量表在該類人群中應(yīng)用，敏感性不高，故臨床工作中可能仍傾向于使用有關(guān)于癡呆的精神行為量表進行評定。

綜上所述，美金剛與美金剛聯(lián)合少量奧氮平治療中重度老年性癡呆患者，可在一定程度上改善患者的精神行為癥狀。血漿Hcy濃度可能是AD認知功能下降及VD病程加重的危險因素之一[13]。Hcy濃度越高，提示認知障礙的程度可能越嚴重。而美金剛聯(lián)合奧氮平治療中重度老年性癡呆，其降低Hcy水平效果更為明顯，但其具體的作用機制尚有待進一步探討。由于本研究納入的標本量偏少，觀察的時間較短，尚需要在臨床工作中進一步研究三者間確切的關(guān)系和臨床意義，以提高老年性癡呆的治愈率。

[1] 曹金秀，汪炳華，王韻，等.同型半胱氨酸誘導(dǎo)PC12細胞凋亡的研究[J].中國病理生理雜志，2006，22(3)：511-514.

[2] 杜云紅，穆俊林，張朝輝，等.不同類型抗精神病藥物對精神分裂癥患兒血清同型半胱氨酸水平及認知功能的影響[J].實用兒科臨床雜志，2012，27(24)：1877-1879.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會精神科分會.CCMD-3中國精神障礙分類與診斷標準[M].3版.濟南:山東科學(xué)技術(shù)出版社，2001:33-39.

[4] 彭丹濤，許賢豪，劉江紅，等.簡易智能精神狀態(tài)檢查量表檢測老年期癡呆患者的應(yīng)用探討[J].中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2005，12(4)：187-190.

[5] 解恒革，王魯寧，于欣，等.北京部分城鄉(xiāng)社區(qū)老年人和癡呆患者神經(jīng)精神癥狀的調(diào)查[J].中華流行病學(xué)雜志，2004，25(10)：829-832.

[6] 岳莉莉，左文秀，汪輝耀，等.鹽酸多奈哌齊聯(lián)合美金剛對阿爾茨海默病患者認知及生活能力改善的研究[J].疑難病雜志，2015，14(10)：1020-1022.

[7] Schmitt F,Ryan M,Cooper G.A brief review of the pharmacologic and therapeutic aspects of memantine in Alzheimer’s disease[J].Expert Opin Drug Metab Toxicol，2007，3(1):135-141.

[8] Ray B,Banerjee P K,Greig N H,et al.Memantine treatment decreases levels of secreted Alzheimer’s amyloid precursor protein(APP) and amyloid beta(A beta) peptide in the human neuroblastoma cells[J].Neurosci Lett,2010,470(1):1-5.

[9] Seshadri S,Beiser A,Selhub J,et al.Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer’s disease[J].N Engl J Med，2002，346(7):476-483.

[10] 楊昊翔，尹立勇，崔志杰.高同型半胱氨酸血癥與老年人認知功能障礙相關(guān)性研究[J].臨床薈萃，2011，26(12)：1026-1028,1032.

[11] Riemenschneider M,Lautenschlager N,Wagenpfeil S,et al.Cerebrospinal fluid tau and beta-amyloid 42 proteins identify Alzheimer disease in subjects with mild cognitive impairme-nt[J].Arch Neurol,2002,59(11):1729-1734.

[12] 閆先俠，孫曉，張華，等.精神分裂癥患者血清同型半胱氨酸水平分析[J].精神醫(yī)學(xué)雜志，2014，27(3)：213-215.

[13] 郁俊昌，唐牟尼，沐楠，等.阿爾茨海默病和血管性癡呆及輕度認知障礙患者血漿同型半胱氨酸濃度研究[J].中華精神科雜志，2010，43(1)：61.

(責(zé)任編輯：鐘榮梅)

2016-10-27

R592

A

1009-8194(2017)04-0033-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.04.012