肺多發磨玻璃結節高分辨率CT診斷及病理學基礎研究進展

何欣源， 單 飛， 張志勇

1. 復旦大學附屬公共衛生臨床中心影像科，上海 201508 2. 復旦大學，上海 200433

·綜 述·

肺多發磨玻璃結節高分辨率CT診斷及病理學基礎研究進展

何欣源1， 單 飛1， 張志勇2*

1. 復旦大學附屬公共衛生臨床中心影像科，上海 201508 2. 復旦大學，上海 200433

肺多發磨玻璃結節(ground-glass nodules, GGNs)既可發生于炎癥早期，也可見于小氣道相關性疾病，如呼吸性細支氣管炎(respiratory bronchiolitis, RB)、肺朗格漢斯細胞增生癥(pulmonary langenhans cell histiocytosis, PLCH)、過敏性肺炎(hypersensitivity pneumonitis, HP)等；也可見于同期多原發性肺癌(synchronous multiple primary lung cancer, SMPLC)、結節病、粟粒性轉移瘤及感染性疾病等。本文就非感染性肺多發GGNs的HRCT表現及病理學特征作一綜述。

肺結節；多發磨玻璃結節；HRCT；病理學

肺多發磨玻璃結節(ground-glass nodules, GGNs)為肺部影像中兩個及以上、最大徑1 cm以下的局灶性密度增高影，不遮蓋相應區域支氣管及血管結構的磨玻璃樣陰影[1]。在CT，特別是在高分辨率CT(high resolution CT, HRCT)肺窗圖像上，表現為局灶性磨玻璃影(ground-glass opacity, GGO)。GGNs病理基礎為細支氣管支配區域的氣腔實變，在組織學上既可以是肺實質病變也可以為肺間質病變。HRCT是較有價值的鑒別診斷方法，但多種疾病早期均可表現為GGNs，常缺乏典型CT表現，給鑒別診斷帶來困難。本文就表現為肺多發GGNs的非感染性疾病從HRCT表現到病理學特征作一綜述，供學者們參考。

1 GGNs的常見病因及HRCT特點

GGNs常見于炎癥早期、肺出血和肺水腫，亦見于小氣道相關性疾病，如呼吸性細支氣管炎(respiratory bronchiolitis, RB)、肺朗格漢斯細胞增生癥(pulmonary langenhans cell histiocytosis, PLCH)、過敏性肺炎(hypersensitivity pneumonitis, HP)等；也可見于同期多原發肺癌(synchronous multiple primary lung cancer, SMPLC)和結節病、粟粒性轉移瘤、感染性疾病等(表1)。

2 RB

RB是一種吸煙相關性肺部炎癥，幾乎全部發生于重度吸煙患者(煙齡≥30年，且吸煙量≥30包年)。通常在吸煙后的第30年到第60年間發病，起病隱匿，少數發展為RB相關性間質性肺病(respiratory bronchiolitis intestinal lung disease, RB-ILD)，極少數發展為脫屑性間質性肺病(desquamative intestinal pneumonitis, DIP)[2]。男女發病情況無明顯差異。主要臨床癥狀為氣促及咳嗽，也可無明顯癥狀。

表1 表現為GGNs的常見疾病HRCT改變及病理基礎

RB最常見HRCT表現為多發小葉中心性微小結節、磨玻璃影、支氣管血管束增厚，多為對稱分布，50%～57%患者可見小葉中心型肺氣腫，以上肺多見，RB-ILD間質性改變更廣泛[2-3]，亦可見呼氣相氣體潴留，纖維網格影(不伴蜂窩肺改變及牽拉性支氣管擴張)。Park等[4]研究表明，86%以上RB-ILD患者出現支氣管血管束增厚，71%可見小葉中心結節，結節邊緣相對模糊；病程早期磨玻璃影出現率達100%，晚期病例有所降低；38%患者可見片狀肺組織灌注減低，以下肺多見；大部分患者可見不同程度纖維化改變，而蜂窩肺及“樹芽征”少見。RB/RB-ILD病理多表現為呼吸性細支氣管腔及鄰近肺泡內巨噬細胞浸潤，圍繞細支氣管分布，巨噬細胞內含色素沉積，黏膜下及細支氣管周圍散在淋巴細胞浸潤，周圍間質伴輕度炎癥及纖維化改變，且巨噬細胞浸潤范圍與磨玻璃影范圍正相關[2]。

RB/RB-ILD預后欠佳，部分患者戒煙后有所改善，部分患者即使戒煙并接受藥物治療，癥狀仍難以改善。重度吸煙患者有肺部癥狀表現，可見典型的HRCT改變(磨玻璃影及小葉中心結節)，尤其當支氣管肺泡灌洗(bronchoalveolar lavage, BAL)見色素沉積的巨噬細胞時應優先考慮RB/RB-ILD，肺組織活檢有助于區分RB-ILD及其他類型間質性肺病[5]。

3 PLCH

肺朗格漢斯細胞增生癥(LCH)又稱為嗜酸性肉芽腫、組織細胞增生癥X，可累及多系統(骨骼、肺、垂體腺、黏膜、皮膚、淋巴結、肝臟)。PLCH是發生于肺部的LCH，60%患者僅累及肺部[6]，但國內以多器官受累常見[7-8]。該疾病好發于20～40歲，男女比例接近，白人多見。病因和發病機制至今不明，絕大多數文獻報道PLCH與吸煙關系密切，幾乎100%PLCH患者有吸煙史。其最常見的癥狀是干咳，勞力性呼吸困難；15%的患者以氣胸為首發癥狀；1/3可伴有發熱等全身癥狀；20%～30%無明顯臨床癥狀，僅有影像學改變。PLCH起病隱匿，故難確定發病時間，甚至成人PLCH從兒童時期便起病。

PLCH HRCT常表現為囊腔(71%～100%)和磨玻璃結節(60%～82%)，最典型的表現為雙肺多發結節與囊腔并存，以中上肺分布為主，結節形態可不規則而呈星狀[9]。如果成人嗜煙者CT檢查同時發現肺內囊腔與結節，可以直接診斷為PLCH[10]。結節性病灶隨著時間的推移可表現為結節-薄壁空洞-厚壁空洞的變化過程，最后可演變為囊性病變。HRCT表現多種多樣——微小結節和結節形式，結節伴空洞形式，囊變形式以及網格影形式[11]。微小結節和結節形式多見于早期PLCH，可僅表現為肺內多發磨玻璃小結節，邊界模糊，呈小葉中心分布，結節內可見針尖樣微小空洞形成，隨著病情發展可表現為實質性結節、空洞、囊腔及網格影等其他形式。由于PLCH主要累及終末呼吸性細支氣管，因此微小結節主要呈小葉中心分布該特征是鑒別PLCH與矽肺、結節病等疾病的主要表現，后者雖然結節同樣多見于中上肺，但主要以淋巴管周圍分布為主[12]。PLCH主要病理特征為終末呼吸性細支氣管朗格漢斯細胞增生、浸潤。朗格漢斯細胞增生可招募其他炎性細胞，導致細支氣管肉芽組織形成，隨著細支氣管肉芽組織的機化、纖維化，影像上表現為從邊緣模糊的磨玻璃小結節到邊界相對清晰的實質結節，與顯微鏡下細胞性結節(早期-富細胞期)-細胞/纖維化結節(中期-增生期)-纖維化結節形成伴支氣管旁瘢痕(晚期-愈合或纖維化期)病程相對應[13]。囊腔及空洞影為擴張細支氣管。由于吸煙者肺泡腔內巨噬細胞聚集所致相應區域的肺組織炎性細胞浸潤及慢性炎癥纖維化，因此除結節病灶外，RB、DIP樣改變也常見[14]。

重度吸煙患者如果可以看到典型的肺結節病灶到囊腔的HRCT表現改變，診斷PLCH并不困難。樹芽征、肺門及縱隔淋巴結腫大少見同樣有一定提示作用。僅表現為肺多發結節的PLCH，需要與結節病、矽肺、粟粒性肺結核和轉移瘤等相鑒別[15]。BALF內CD1a+≥5%總細胞數具有強烈提示意義。如果未見到肉芽腫變化過程的典型表現或接受免疫抑制劑治療的患者，需組織活檢確診[14]。

與多系統LCH相比，大多數PLCH預后較好，有一定自限性。75%患者在戒煙半年后病情穩定、好轉，肺內病灶可吸收甚至完全消失，因此早期發現和早期戒煙及有效治療對于預后至關重要[15]。

4 HP

HP是指吸入各種可直接進入肺泡的、具有抗原性的有機粉塵微粒(通常<5 μm)而引起的一組肺部過敏性炎性肉芽腫性疾病，易累及易感者小氣道及肺實質[16]。該疾病與環境及職業暴露有密切關系，常見抗原包括細菌、真菌、原蟲、動物及昆蟲類蛋白質等，部分藥物或低分子化學物質也能誘發HP[17]。由于地域環境、暴露抗原類型及時間、宿主因素、診斷標準及手段的不同，全球HP的流行病學情況存在明顯差異，丹麥一項HP流行病學調查顯示兒童HP中約1/100 000，與英國大型流行病學調查發現相仿[18]。吸煙并非HP的確切危險因素，吸煙者HP患病率甚至低于正常人群，可能是由于尼古丁減輕了局部炎性細胞浸潤及免疫應答，但吸煙人群一旦確診HP，病情往往容易反復、預后更差[16, 19]。

臨床將HP分為急性、亞急性及慢性3種類型，不同類型的臨床表現及影像學表現存在明顯差異，但三者間并沒有明確的分界標準。典型急性HP在HRCT上表現為急性肺水腫樣改變，可見兩肺彌漫性磨玻璃影或廣泛肺實變。慢性HP最常發生于鳥禽類抗原暴露后，HRCT多為不同程度肺纖維化改變，表現為多發磨玻璃影、網格影、支氣管牽拉擴張，甚至發展為蜂窩肺。亞急性HP多在長期暴露低濃度吸入性抗原后發生，起病隱匿，持續性咳嗽和呼吸困難最常見，多表現為一種進展型病變[16]。影像學上，亞急性HP以磨玻璃影、小葉中心結節最為多見，因此本節主要闡述亞急性HP。

亞急性HP在HRCT主要表現為兩肺散在邊緣模糊的、小葉中心性結節或網狀結節影，亦可見斑片狀磨玻璃密度影，常伴區域性肺灌注減低及網格狀影[20-23]。病灶分布隨患者不同有所差異，同一患者病灶也可隨時間變化而遷移，但病灶分布共同特點是病變以兩肺中部區域分布為主，肺尖、肺底、肋隔角少見。小葉中心小結節可為該疾病的主要或唯一HRCT表現，常為多發結節，也可僅表現為數個結節，直徑>10 mm的結節少見，一旦出現大結節多合并了局灶性機化性肺炎[20-21]。小葉中心小結節組織病理學特征表現為細胞性細支氣管炎、非干酪樣肉芽腫形成。值得一提的是，盡管小葉中心結節常見，仍有30%左右未見相關肉芽腫性改變[24]。磨玻璃影多為雙側、廣泛、對稱性分布，病理學表現為間質性細支氣管炎，炎癥細胞以淋巴細胞為主成，伴少量漿細胞和組織細胞，偶見嗜酸性粒細胞及中性粒細胞。部分以磨玻璃影為主要表現的亞急性HP病理表現為非特異性間質性肺炎型(non-specific interstitial pneumonia, NSIP)及普通型間質性肺炎型(usual interstitial pneumonia, UIP)[24]。區域性肺灌注減低，表現為呼氣相多見的局部肺組織透亮度增高，代表局部支氣管及所屬肺組織氣體潴留，是細支氣管阻塞的間接征象之一。不規則線樣影或網狀影也很常見，反映肺組織的纖維化。13%的亞急性HP可見不同程度囊變，直徑3～25 mm，常伴磨玻璃影，可能是細支氣管旁淋巴細胞浸潤所致部分細支氣管阻塞，相鄰肺泡擴張所致。

亞急性HP患者在避免抗原暴露及經糖皮質激素治療后癥狀均明顯緩解，影像學明顯好轉[25]。BALF發現以T淋巴細胞增多為主的淋巴細胞增加有顯著意義，但CD4+、CD8+亞型分類對于診斷亞急性HP并沒有明確價值[26]。HP診斷困難，大部分病例根據相關抗原暴露史、影像學、BALF的細胞學改變及病理檢查作出診斷。不典型病例診斷和鑒別有賴于肺組織活檢。

5 SMPLC

SMPLC定義為同一時間段出現的多發原發性肺癌[27]，是一種罕見的肺部惡性病變，發病率最高為0.5%[28]。隨著影像技術的發展及高危人群肺癌篩查的逐漸普及，純磨玻璃結節(pure gound-glass opacity nudules, pGGNs)及混合密度磨玻璃結節(mixed gound-glass opacity nudules, mGGNs)的檢出率逐漸提高，表現為GGNs的SMPLC檢出率也呈上升趨勢。有研究[29]表明20%～30%手術切除的GGNs病變常伴有肺內多發更小的GGNs病變。2015年《肺部結節診治中國專家共識》[30](簡稱《共識》)將單一主要結節伴有一個或多個附帶小結節的情況納入，建議如果發現有一個占主導地位的結節和(或)多個小結節者，應單獨評估每個結節。關于SMPLC是否應實施手術治療的問題，梁朝陽等[31]通過研究24例多原發非小細胞癌病例后認為這種情況屬于SMPLC，而非轉移性肺癌，對于此類患者應積極實施手術治療。然而，如何對多發肺部病灶的肺癌患者進行分類及采取最佳治療仍是一項復雜的綜合問題，建議多學科討論。

表現為肺內多發GGNs的早期肺癌與孤立性GGNs的早期肺癌類似，主要見于年輕、女性以及非吸煙患者[32-34]。根據2011年肺腺癌最新分類[35]，pGGNs病變主要包括不典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia, AAH)、原位腺癌(adenocarcinoma in situ, AIS)及微浸潤腺癌(minimally invasive adenocarcinoma, MIA)，極少數可表現為浸潤性腺癌(invasive adenocarcinoma, IA)；而mGGNs的病變主要為MIA及IA[29]。

GGNs影像惡性高危因素判定：(1)GGNs病灶大小：不同病理類型的GGNs大小有明顯差異，直徑越大，越可能具有侵襲性。AAH及AIS結節直徑通常小于0.5 cm，MIA及IA結節直徑通常大于0.5 cm。Wu等[34]研究指出，表現為肺多發磨玻璃小結節的SMPLC病理多為AIS和MIA[IA的病灶平均直徑(1.85 cm)明顯大于AIS(1.08 cm)、MIA(0.9 cm)]，這與Nakata等[36]研究結果類似。(2)GGNs倍增時間及實性成分比例：GGNs明顯增大提示GGNs惡性率增大[32,37-38]，因此動態觀察GGNs體積及實性成分變化有助于良惡性GGNs的鑒別。AAH及AIS常表現為pGGNs，而mGGNs多為MIA及IA。需要注意的是，GGNs的轉歸與大多數肺實性結節不同，難以單純依賴GGNs倍增時間及實性成分變化隨訪判斷GGNs良惡性。一方面，絕大多數GGNs早期肺癌均呈惰性生長，80%持續存在的GGNs為惡性病灶；另一方面，大多數表現為多發GGNs的非小細胞肺癌均為pGGNs，僅有20%的pGGNs在隨訪過程中變大或進展為mGGNs；約40%的mGGNs隨訪過程中增大或實性成分增多[32, 39-41]。(3)GGNs形態學改變：當結節出現明顯惡性征象如含氣支氣管征、血管集束征、明顯分葉、空泡征、胸膜凹陷征等應高度懷疑惡性[41]。

SMPLC的診斷較困難，SMPLC的影像學診斷根據GGNs的密度(pGGNs/mGGNs)、直徑、形態學改變(有無明顯惡性征象)以及有無相關病史(腫瘤既往史、吸煙史等)判斷GGNs良惡性影像及臨床高危因素，從而制定個性化的隨訪策略綜合判斷[30]。近年來隨著放射基因組學的發展，眾多學者從基因水平、蛋白質水平對GGO或多發GGO的基因高危因素、p53基因突變與病灶從癌前期向浸潤性病變發展的相關性、EGFR基因突變與GGO實性成分增加的關系、外周血及BALF中癌胚抗原表達水平與惡性GGO相關性等進行研究，均對GGNs良惡性的鑒別具有重要意義[42-48]。

表現為肺多發磨玻璃小結節的SMPLC病理多為AIS和MIA，TNM分期多為Ⅰ期，肺門及縱隔淋巴結腫大罕見，僅約15%的病例出現1～2處淋巴結轉移，手術切除病灶后總體預后良好[34]。

6 其 他

結節病雖然也可表現為雙上肺為主多發磨玻璃小結節，但結節仍以淋巴周圍型分布為主，常見胸膜結節及胸膜下結節，常伴縱隔、肺門淋巴結腫大[49]。在明確腫瘤病史的患者中，部分肺轉移瘤也表現為磨玻璃小結節(如粟粒性肺轉移瘤)，與其他肺良性病變難以區分，只能通過手術活檢或通過長期隨訪病灶變化過程來確診[50]。多發磨玻璃小結節同樣可見于非特異性感染性及特殊類型感染如真菌(曲霉菌、隱球菌等)、結核等，結合完整的病史、感染危險因素、相關實驗室檢查將有助于鑒別診斷。

綜上所述，重度吸煙者有肺部癥狀，出現典型的HRCT表現(磨玻璃影及小葉中心結節)，尤其當BALF檢出色素沉積巨噬細胞時應考慮到RB/RB-ILD的可能性；重度吸煙者肺部結節性病灶隨時間推移表現為結節-薄壁空洞-厚壁空洞的變化過程，且BALF發現CD1a+≥5%總細胞數，應高度懷疑PLCH；如患者有明確過敏史或急性過敏性肺炎發作史，HRCT表現邊緣模糊的小葉中心小結節或網狀結節影及斑片狀磨玻璃密度影，糖皮質激素治療后癥狀明顯緩解，則提示亞急性過敏性肺炎；當結節出現明顯惡性表現，GGNs持續存在或隨訪過程中明顯增大、實性成分增多，應警惕SMPLC的發生。

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[本文編輯] 廖曉瑜， 賈澤軍

HRCT and pathology features of pulmonary multiple ground-glass nodules： recent progress

HE Xin-yuan1, SHAN Fei1, ZHANG Zhi-yong2*

1. Department of Radiology, Public Health Clinical Center, Fudan University, Shanghai 201508, China 2. Fudan University, Shanghai 200433, China

Pulmonary multiple ground-glass nodules (GGNs) are seen common in HRCT images, which can be found in early inflammation and many small airway diseases such as respiratory bronchiolitis (RB), pulmonary langenhans cell histiocytosis (PLCH), hypersensitivity pneumonitis (HP) as well as synchronous multiple primary lung cancer (SMPLC), sarcoidosis, nodule metastatic tumors, infection,etc. HRCT and pathology features of non-infectious disease manifested as pulmonary multiple GGNs were reviewed.

pulmonary nodules; multiple ground-glass nodules; HRCT; pathology

2016-11-17 [接受日期] 2017-04-01

何欣源，博士生. E-mail: xinyuan.he@foxmail.com

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-65642222, E-mail: zhyzhang@fudan.edu.cn

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20161070

R 735.9

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