乳腺包裹性乳頭狀癌3例臨床病理分析并文獻復習

饒 潔，閻紅琳，劉 琳，任家材，吳 昊，余鑫鑫，袁修學，袁靜萍

·短篇論著·

乳腺包裹性乳頭狀癌3例臨床病理分析并文獻復習

饒 潔1，閻紅琳1，劉 琳1，任家材1，吳 昊1，余鑫鑫1，袁修學2，袁靜萍1

目的 探討乳腺包裹性乳頭狀癌(encapsulated papillary carcinoma, EPC)的臨床病理學特征、診斷、鑒別診斷。方法 收集3例乳腺EPC的臨床病理資料，分析其臨床病理組織學特征及免疫表型，并復習相關文獻總結該腫瘤的臨床病理學特征。結果 3例均為絕經(jīng)后女性，年齡62～75歲，平均67歲，臨床以乳腺腫塊就診。腫塊均為單發(fā)，呈囊實性結節(jié)，邊界清楚，有厚囊壁，內(nèi)附細顆粒樣或小乳頭樣物。該腫瘤的組織形態(tài)學以厚纖維囊壁、缺乏肌上皮的纖細乳頭狀結構為主要成分，在不同區(qū)域乳頭分支呈篩狀或實體狀。腫瘤性乳頭軸心及周緣的肌上皮細胞缺失是其主要形態(tài)特征。腫瘤細胞ER均強陽性，HER-2呈弱陽性，PR 2例呈陽性、1例呈陰性，Calponin、CK5/6、p63染色示肌上皮細胞在腫瘤的乳頭軸心及周緣均完全缺失，腫瘤細胞Ki-67增殖指數(shù)為5%～10%。結論 EPC屬于厚的纖維囊壁且囊壁肌上皮缺乏特殊亞型浸潤性癌，預后較好，臨床治療與導管原位癌(ductal carcinoma in situ, DCIS)標準類似。

乳腺腫瘤；包裹性乳頭狀癌；臨床病理特征；免疫組織化學

乳腺包裹性乳頭狀癌(encapsulated papillary carcinoma, EPC)是乳腺惡性乳頭狀腫瘤中的特殊類型，因其鏡下呈囊性，內(nèi)含乳頭狀結構，曾被歸類為導管內(nèi)乳頭狀癌的特殊亞型[1]。Hill等[2]報道該類腫瘤的乳頭狀腫瘤周緣及乳頭軸心肌上皮細胞完全缺失或少量表達，并建議診斷為EPC。WHO(2012)乳腺腫瘤分類中將EPC作為乳頭狀病變的獨立亞型進行闡述，認為其屬于低級別或惰性的浸潤性癌[3]。本文現(xiàn)收集3例乳腺EPC，并結合相關文獻分析其臨床病理學特征、診斷及鑒別診斷。

1 材料與方法

1.1 材料 收集武漢大學人民醫(yī)院病理科2016年臨床確診的3例乳腺EPC，對患者臨床資料、病理切片進行回顧性分析。3例乳腺EPC均為絕經(jīng)后女性，年齡62～75歲，平均67歲。

1.2 方法

1.2.1 免疫組化 標本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片，行HE染色，光鏡觀察。采用免疫組化SP法染色，抗體包括ER、PR、HER-2、CK5/6、Calponin、p63和Ki-67，均購自DAKO公司，具體操作步驟按試劑盒說明書進行。

1.2.2 FISH法 FISH HER-2探針購自北京金菩嘉公司，包含熒光標記的HER-2/neu基因和染色體17著絲粒探針。按美國臨床腫瘤學會(2013)推薦的檢測指南[4]判斷，HER-2檢測陽性標準：單色探針HER-2平均拷貝數(shù)≥6個；雙色探針HER-2/CEP17比值≥2.0，或HER-2/CEP17比值<2.0，且HER-2基因拷貝數(shù)≥6個。HER-2檢測陰性標準：單色探針HER-2平均拷貝數(shù)<4個；或HER-2/CEP17 比值<2.0，且HER-2平均拷貝數(shù)小于4個。HER-2 檢測結果不確定標準：單色探針HER-2 平均拷貝數(shù)4～6個；雙色探針HER-2/CEP17比值<2.0且HER-2平均拷貝數(shù)為4～6個。

2 結果

2.1 臨床資料 例1，女性，75歲。體檢發(fā)現(xiàn)左乳腫塊2年，再次體檢發(fā)現(xiàn)包塊增大，鉬靶及B超示左乳內(nèi)上象限11點處可觸及一大小3 cm×3 cm的混合性包塊(圖1)。例2，女性，62歲。無明顯誘因發(fā)現(xiàn)右乳腫物1天，鉬靶提示右乳外上象限見大小1.4 cm×1.6 cm類圓形腫塊。例3，女性，65歲。無意發(fā)現(xiàn)左乳腫塊，鉬靶及B超示左乳內(nèi)下象限見類圓形團塊影，大小3.5 cm×3.7 cm。3例腫塊表面均較光滑，質中或質韌，活動度可，邊界尚清，無乳頭內(nèi)陷、溢液，不伴紅腫熱痛癥狀，患側乳腺皮膚無改變。

2.2 病理檢查

2.2.1 眼觀 例1，乳腺組織1塊，大小5 cm×4.5 cm×2 cm，切開見直徑2.5 cm囊腔，囊內(nèi)壁可見乳頭樣物。例2，乳腺組織1塊，大小6 cm×4 cm×1.5 cm，切面呈灰白、灰紅色相間，囊實性結節(jié)直徑2.5 cm，囊壁內(nèi)附細顆粒樣或小乳頭樣物(圖2)。例3，乳腺組織1塊，大小7 cm×4 cm×2 cm，切面見直徑2 cm囊腔，內(nèi)壁可見少許凝血樣物，另可見直徑3 cm實性區(qū)。

2.2.2 鏡檢 3例鏡下形態(tài)相似，腫塊均為界限清楚的單發(fā)囊性結節(jié)狀病灶，呈膨脹性生長，有厚的纖維囊壁，囊壁間可見炎性細胞浸潤、肉芽組織形成及含鐵血黃素沉積，其中例2局部呈浸潤性生長的不規(guī)則腫瘤細胞巢(圖3)，但未突破囊壁，仍局限于囊內(nèi)，且囊壁外也未出現(xiàn)腫瘤巢團，仍為單純性EPC。囊內(nèi)以纖細的乳頭狀結構為主，局部區(qū)域乳頭分支復雜融合呈篩狀(圖4)，乳頭表面被覆形態(tài)相似的高柱狀單層或復層上皮，中央為缺乏肌上皮的纖細纖維血管軸心，腫瘤周緣未見肌上皮細胞。高倍鏡下腫瘤上皮細胞排列擁擠，細胞異型性小，核質比輕度增加，胞質豐富嗜酸性，細胞核圓形或卵圓形，多數(shù)位于基底部，核染色質均勻細膩，無明顯核仁，核分裂象<8/50 HPF(圖5)。

2.3 免疫表型 3例腫瘤細胞ER均強陽性(圖6)，HER-2弱陽性；FISH檢測HER-2基因示3例均無擴增(圖7)；PR在例1、例2腫瘤細胞呈中等陽性，在例3中呈陰性；3例EPC在腫瘤乳頭軸心及周緣肌上皮細胞Calponin、CK5/6、p63均完全缺失。腫瘤細胞Ki-67增殖指數(shù)為5%～10%。

表1 乳腺EPC的臨床病理學特征及預后信息

LN-淋巴結轉移；NA-未知

①②③④⑤⑥⑦圖1 鉬靶示左乳腫塊 圖2 囊實性結節(jié)，囊壁內(nèi)附細顆粒樣或小乳頭樣物 圖3 厚纖維包膜及浸潤性生長的不規(guī)則腫瘤細胞巢 圖4 腫瘤呈乳頭狀生長，局部呈篩狀或腺樣 圖5 腫瘤細胞形態(tài)溫和，核分裂象少見 圖6 腫瘤細胞ER均強陽性，SP法 圖7 腫瘤細胞HER?2基因無擴增

2.4 治療 3例患者均首選手術切除，例1行單純性腫塊切除+乳腺癌保乳術，例2行單純?nèi)橄偾谐?前哨淋巴結活檢(陰性)，術后行內(nèi)分泌治療；例3行乳腺癌改良根治術(腋窩淋巴結陽性(1/21))，術后化療。

2.5 隨訪 3例患者在隨訪時間內(nèi)，均存活，未發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)及轉移。

3 討論

目前，乳腺EPC作為乳頭狀癌的特殊亞型已逐漸被病理界接受，但其定義和診斷標準尚未完全統(tǒng)一。本文回顧性分析128例乳腺EPC及本組3例EPC詳見表1，對其臨床病理學特征進行分析。

3.1 臨床特點 EPC發(fā)病率較低，女性患者多發(fā)于絕經(jīng)后，偶見于男性(3.5%)及年輕患者，年齡22～99歲，平均69.5歲[15-16]。本組3例均為絕經(jīng)后女性，平均年齡67歲，與文獻報道基本一致。腫瘤多位于乳頭和乳暈下方，臨床常以乳腺包塊就診，部分患者伴乳頭溢液，一般無腋窩淋巴結腫大，極少數(shù)患者無臨床癥狀[15]。腫瘤大小不一，直徑0.6～4.0 cm，平均2.1 cm[7]。乳腺彩超多為單發(fā)囊實性或實性占位，邊界較清，形態(tài)較規(guī)則，內(nèi)部回聲欠佳，實性成分內(nèi)可見點狀血流。本組3例臨床首發(fā)癥狀為乳腺腫塊，腫物平均直徑2.3 cm，鉬靶或B超示混合型包塊，與文獻報道類似。

3.2 組織學特征 (1)腫瘤大體呈囊實性，囊壁內(nèi)附細顆粒樣或小乳頭樣物。腫物界限較清，包繞有厚的纖維囊壁，部分囊壁可有炎性細胞浸潤、肉芽組織形成、含鐵血黃素沉積等，囊壁中常見呈浸潤性生長的腫瘤巢團。林瀛等[7]認為只要腫瘤細胞在包膜內(nèi)仍屬于單純性EPC，若囊壁外出現(xiàn)腫瘤巢團才視為浸潤。劉裔莎等[12]認為當浸潤灶在纖維包膜外大于1.0 mm時，視為浸潤性癌伴EPC，且根據(jù)浸潤癌進行組織學分類。本組3例囊壁間均可見炎性細胞浸潤、肉芽組織形成及含鐵血黃素沉積，其中例2局部呈浸潤性生長的不規(guī)則腫瘤細胞巢，但未突破囊壁，仍局限于囊內(nèi)，因此均為單純性EPC。(2)腫瘤以乳頭狀結構為主(>52.6%)，部分病例腫瘤乳頭分支互相融合呈僵硬的搭橋或張力較高的腺樣及篩狀結構；少數(shù)病例腫瘤細胞增生活躍，相互融合呈實體性結構，背景中可見殘留的纖維血管軸心[5-14]。(3)高倍鏡下絕大多數(shù)EPC腫瘤性上皮細胞排列擁擠，界限較清，細胞異型性小，無明顯核仁，核分裂象少見；僅有3%的單純性EPC表現(xiàn)為細胞核的多形性和核分裂象增多[16]。(4)腫瘤乳頭軸心及周緣肌上皮細胞缺失。Hill等[2]認為腫瘤周緣肌上皮完全缺失或明顯減少均可診斷為EPC；而Collins等[17]認為EPC應僅包括腫瘤周緣肌上皮完全缺失的病例。然而在實際取材、制片工作中，難免遺漏殘留的肌上皮細胞，且肌上皮的完全缺失和明顯減少對EPC預后的意義尚不明確，因此有學者認為在實際診斷工作中至少應注明肌上皮細胞是完全缺失還是減少[12]。(5)伴頂漿分泌大汗腺化生，腫瘤在具有典型EPC特征的基礎上，90%以上的腫瘤細胞呈頂漿分泌大汗腺化生，表現(xiàn)為胞質豐富，呈細顆粒狀，嗜酸性，核小而圓形，可見明顯小核仁及核分裂象，被認為是EPC的特殊亞型。目前，EPC伴頂漿分泌大汗腺化生的病例國外文獻僅報道9例[18]。

3.3 免疫表型 腫瘤細胞中ER、PR均呈陽性，HER-2呈弱陽性，肌上皮細胞在腫瘤乳頭纖維軸心及周緣囊壁呈陰性或僅少部分細胞陽性[5,12]，伴頂漿分泌大汗腺化生EPC和68%的高級別EPC為三陰型乳腺癌[16,18]。本組3例組織學形態(tài)與文獻報道相符，其中PR在2例腫瘤細胞中呈陽性，另1例中呈陰性，與文獻報道一致[5]，但具體機制尚未明確。腫瘤細胞Ki-67增殖指數(shù)為5%～10%，表明其增長速度相對較慢，也從分子水平證明該腫瘤屬于惰性腫瘤。

3.4 鑒別診斷 (1)導管內(nèi)乳頭狀瘤：常見的臨床表現(xiàn)為乳頭血性或漿液性溢液，鏡下均以密集分支的乳頭結構為特征，由纖維血管軸心、單層肌上皮細胞及被覆上皮細胞構成，細胞核異型性小，核分裂象極其罕見，免疫組化標記導管性囊壁及乳頭軸心的肌上皮細胞均陽性。(2)導管內(nèi)乳頭狀癌：腫瘤多位于導管或終末導管內(nèi)，病變常呈多灶性，乳頭纖細分支狀，腫瘤細胞形態(tài)溫和，免疫組化標記乳頭軸心的肌上皮細胞均陰性，導管性囊壁肌上皮陽性。(3)實體性乳頭狀癌：腫瘤大體表現(xiàn)為界限清楚的灰白或棕黃色結節(jié)，鏡下由多個細胞排列密集界限清楚的實性結節(jié)構成，纖維血管軸心不明顯，腫瘤細胞較小，形態(tài)均一，呈梭形或流水狀，核分裂可見，常伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化，亦可見細胞內(nèi)、外黏液。(4)浸潤性乳頭狀癌：腫瘤界限清楚，無纖維囊壁，腫瘤間質纖維反應性增生，乳腺間質和脂肪間可見腫瘤細胞浸潤。

3.5 治療與預后 EPC預后較好[15]，個別病例有淋巴結/遠處轉移和復發(fā)，可能與隱匿性的傳統(tǒng)型浸潤癌有關[19]，有文獻報道[12]即使是單純性EPC也有腋窩淋巴結轉移的可能。EPC的遠期生物學行為與導管內(nèi)原位癌(ductal carcinoma in situ, DCIS)類似[12]，具有局部復發(fā)、淋巴結/遠處轉移和腫瘤相關病死率低等特點，Rakha等[20]主張參考DCIS的治療原則，僅需對腫物進行充分的局部切除，腋窩淋巴結無轉移者可行前哨淋巴結活檢；對于復發(fā)病例及不適合手術者可考慮內(nèi)分泌治療。此外，EPC患者不宜使用常規(guī)輔助化療。伴頂漿分泌大汗腺化生的EPC和部分高級別EPC均為三陰型乳腺癌，不宜使用標準的激素治療。51%的高級別EPC與腫瘤的浸潤相關，且預后較差，可參考普通型浸潤性癌的治療原則處理[16]。有文獻報道[18]伴頂漿分泌大汗腺化生的EPC預后較好，且與雄激素受體表達信號通路有關，提示MER、AR或Cdc25A抑制劑可能是其治療的選擇之一。

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國家自然科學基金(31600866)、 湖北省教育廳科學研究計劃指導性項目(B2015350)

1武漢大學人民醫(yī)院病理科，武漢 4300602武漢科技大學基礎醫(yī)學院病理教研室，武漢 430060

饒 潔，女，碩士，醫(yī)師。E-mail: 790024882@qq.com 袁靜萍，女，博士，主任醫(yī)師，通訊作者。E-mail: yuanjingping2003@aliyun.com

時間：2017-5-17 23:53 網(wǎng)絡出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170517.2352.019.html

R 737.9

B

1001-7399(2017)05-0553-04

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.05.019

接受日期：2017-02-23