糖尿病視網膜病變新生血管形成與治療進展

高妍+王濤

[摘要] 作為糖尿病一項嚴重且較為常見的并發癥，糖尿病視網膜病變（DR）同時也是導致患者失明的主要原因之一，其發生的重要病理表現便是新生血管形成。筆者對DR新生血管形成的治療進展進行綜述，以期為今后的臨床治療工作提供可靠參考依據。

[關鍵詞] 糖尿病視網膜病變（DR）；新生血管形成；治療進展

[中圖分類號] R587 [文獻標識碼] A [文章編號] 1672-4062（2017）02（a）-0197-02

[Abstract] As a severe and relatively common complication of diabetes mellitus patients with diabetic retinopathy （DR） is also led to one of the leading causes of blindness and its pathological performance is the important form new blood vessels. The article describes some advances in treatment of DR new blood vessels form， in order to provide a reliable reference basis for future clinical work.

[Keywords] diabetic retinopathy （DR）； New blood vessels form； Progress in treatment of

在糖尿病中，糖尿病視網膜病變（DR）為一項比較嚴重的微血管并發癥，其病理特征主要為新生血管形成以及視網膜血-視網膜屏障（BRB）被破壞等。具體分析，在視網膜形成新生血管中，促血管生成的相關因子起到了非常重要的作用，例如，血管內皮生長因子（VEGF）是引起脈絡膜新生血管（CNV）以及視網膜新生血管的一項重要刺激因素。然而，臨床尚不明確視網膜新生血管的具體形成機制，也未探尋出特效治療方法。在此種形勢下，為充分降低DR患者的致殘率，充分促進其生存質量的提高，對DR新生血管形成的治療現狀展開探究意義重大。

1 藥物治療情況

1.1 拮抗VEGF與VEGFR藥物

作為人源化重組抗VEGF的單克隆抗體片段，bevacizumab與ranibizumab對活化的VEGF-A可產生非特異性的抑制作用，在將患者血管滲透性降低的基礎上，達到抑制新生血管形成的治療目的[1]。可溶性flt-1可與機體中的VEGF相結合，通過與VEGF功能受體進行競爭，從而發揮出拮抗VEGF的作用。對于所有形式的VEGF-A，KH902均能與之相結合，并且具備半衰期長、親和力強等顯著優勢[2]。而作為一種選擇性VEGF拮抗劑，pegaptanib可與細胞外VEGF165氨基酸的異構體結合，并對其活性進行抑制，通過組織其與VEGFR相結合，進而對新生血管的進行有效抑制。除此之外，酪氨酸激酶抑制劑也可對視網膜新生血管的形成產生抑制效果，其作用機制主要是對PDGF以及VEGF等因子的活性進行抑制，例如，Vatalanib可對已知的所有VEGFR酪氨酸激酶的活性，以及血PDGF及VEGFR受體的磷酸化進行抑制，最終有效抑制新生血管的產生[3]。另外，TG100801此種多靶點激酶抑制劑也可與PDGFR及VEGFR相結合，進而對由VEGF介導的血管生成進行有效抑制[4]。

1.2 感染RNA藥物

抗VEGF聚二乙醇化適配體作為一種反義寡核苷酸片斷，其能與VEGF164的外顯子編碼區進行特異性結合。通過借助反義核酸技術，可與靶基因的信使RNA（mRNA）相結合，在將RNA水解酶激活、降解RNA的基礎上，對基因翻譯進行感染，從而發揮出抑制蛋白表達的作用。而由21～23個核苷酸組成的雙鏈RNA，bevasiranib小干擾RNA則與VEGF同源序列，可促進VEGF的mRNA的降解，使得VEGF基因表達沉默[5]。此外，作為對特定基因片段進行互補的單股DNA，VEGF反義寡聚脫氧核苷酸（ASODNs）可與靶基因產生特異性結合，進而對mRNA的轉錄產生影響。

1.3 小分子肽藥物

有學者經實驗研究得知，VGA1155這種小分子量肽可與VEGFR-2進行競爭結合，并對VEGF的型號轉導進行阻斷，以達到抑制新生血管的作用[6]。另有研究能表明，源于肝細胞生長因子的小肽H-RN，以及源于內源性大分子蛋白t-PA的多肽序列TKⅡ-10，均可對VEGF誘導產生的血管內皮細胞趨化及管腔的形成進行抑制，從而發揮出抗新生血管活性的功效[7]。此外，作為近幾年由人工合成的一種八肽生長抑素類似物，奧曲肽可有效減少相關激素分分泌，如胰島素樣生長因子-1以及生長激素等，進而對內皮細胞的增殖以及視網膜新生血管的形成進行抑制，起到消除視網膜出血的作用。

1.4 PKC抑制劑

相關研究顯示，由高血糖引起的AGE會促進甘油二脂DAG水平的上升，在激活PKC-β以及使得VEGF出現過表達情況的基礎上，引起新生血管的形成。因此，向DR患者應用PKC-β阻滯劑，可對其新生血管的形成進行抑制。而作為一種特異性的PKC拮抗劑，LY333531可對DAG-PKC的級聯激活進行抑制，進而促進視網膜的毛細血管微結構及其微循環血流動力學的改善[8]。

1.5 皮質類固醇藥物

曲安奈德（TA）為一種常見的皮質類固醇，其之所以能產生抗新生血管形成的作用，主要是因為此種藥物可對炎癥細胞產生間接作用，對血管內皮細胞產生直接作用。塞來昔布（Celecoxib）作為非甾體類抗炎藥的一種，可對COX-2進行有選擇性的抑制，而Celecoxib-PLGA微粒可對視網膜色素上皮細胞VEGF的mRNA以及蛋白表達進行有效抑制，在大大降低視網膜VEGF及PGE2蛋白水平，對血管滲漏進行抑制的基礎上，有效保護BRB。

2 激光及手術治療方法

現階段，臨床在對DR患者展開治療時，一項重要方法便是激光光凝，在光凝固效應的作用下，患者視網膜局部的耗氧量可發生明顯下降，血管生長因子的表達也得到降低，不但對新生血管的形成產生了顯著的抑制作用，而且還能進一步促進已新生血管的消退及萎縮。除此之外，光凝還可將視網膜外的屏障破壞掉，將局部微循環進行改善，并加快黃斑區水腫的吸收速度；激光光斑還可直接封閉視網膜擴張的毛細血管以及微血管瘤，在促進血管通透性降低，減少滲漏的基礎上，充分促進DR患者視網膜功能的改善。當前，臨床主要采取玻璃體切除手術的方法來對增殖性DR患者進行治療，其中，采取此種術式的主要目的便是將混濁的玻璃體清除，將炎癥因子以及促血管生長因子進行消除，以促進供養的增加；通過將玻璃體支架去除，則可對視網膜新生血管的生長進行有效抑制，并將脫離的視網膜進行復位。近些年來，隨著醫療技術水平的不斷提升，玻璃體手術也日益發展成熟，再加上眼內填充物的合理應用，可一次性將增殖性DR玻璃體中的機化條索、積血、纖維增，視網膜下的增殖條索及其表面增生的纖維血管膜清除干凈，最終發揮出復位視網膜的作用[9]。

3 中藥治療方法

在中醫學理念中，“消渴”這一類疾病大多以燥熱為標，以陰虛為本，其治療原則為清熱滋陰。而作為“消渴”的一種并發癥，DR的中醫治療同樣以清熱滋陰為基礎，展開辨證論治。史秀紅[10]以80例DR患者為例展開研究，結果發現，采用益氣養陰通絡湯進行治療的觀察組患者，其視網膜眼底病改善情況，以及視網膜水腫、滲出、出血、微血管瘤等改善程度均顯著優于接受糖尿病基礎治療及復方丹參液靜脈滴注的對照組患者，這一結果也進一步證實了中藥治療DR的可靠性。此外，有學者經研究發現，DR的病機主要包括氣陰兩虛及陰虛燥熱等，臨床可采取通脈化瘀以及活血行氣的治療方法，均可獲得較為理想的治療效果[11]。

4 結語

綜上所述，糖尿病的發病率在人們生活水平日益升高的背景下，也呈現出直線上升的趨勢，而DR作為糖尿病常見的一種并發癥，會對患者的視力造成不利影響，嚴重時還會致盲。考慮到新生血管的形成為DR的主要病理表現，因此，醫護人員應做好糖尿病患者的檢查及診斷工作，一旦發現存在DR癥狀，就需及時采取抗新生血管形成藥物或激光手術等治療措施，在減少新生血管及并發癥的基礎上，充分促進患者生存質量提高。

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（收稿日期：2016-11-08）