乳腺癌數字化X線影像特征中分子亞型及病理類型的比較分析*

黃社磊 馬 捷 蔣華景

乳腺癌數字化X線影像特征中分子亞型及病理類型的比較分析*

黃社磊①馬 捷①蔣華景①

目的：探討乳腺癌術前X線影像特征之間的分子亞型及病理類型的差異。方法：收集本院術前行全數字化乳腺成像（full-field digital mammography，FFDM）檢查且經手術病理證實為乳腺癌的患者121例作為研究對象，按照乳腺癌的數字化X線影像基本特征、腫塊形態及腫塊邊界情況進行分組，比較分析各組間的分子亞型及病理類型。結果：數字化X線片表現，按照基本特征劃分，單純腫塊、單純鈣化及腫塊伴鈣化乳腺癌患者中，3種分子亞型的比率不完全相同，其中單純腫塊與單純鈣化的三陰型乳腺癌比率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），其余兩兩比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；按照腫塊邊界劃分，清晰、模糊、小分葉及星芒狀的乳腺癌患者中，3種分子亞型的比率不完全相同，其中小分葉及星芒的HER-2過表達型比率比較，清晰及模糊的Luminal型、HER-2過表達型的比率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），其余兩兩比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。按照腫塊邊界劃分，清晰、模糊、小分葉及星芒狀乳腺癌患者中，4種病理類型的比率不完全相同，其中清晰及模糊的其他病理類型比率比較，模糊及小分葉的浸潤性小葉癌比率比較，小分葉及星芒的導管內癌比率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），其他兩兩比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。結論：乳腺癌數字化X線成像中部分征象與分子亞型及病理類型有關。

乳腺癌； X線片； 分子亞型； 病理

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，且其發病率呈逐年上升的趨勢，據報道，每年全球范圍內新增乳腺癌患者約120萬，近50萬女性死于乳腺癌[1]，嚴重威脅著女性的身心健康。乳腺癌具有高度的異質性，其分子生物學亞型及病理類型是治療方案制定的主要參考依據，與乳腺癌的預后息息相關[2]。目前，乳腺癌的分子亞型及病理類型以術后切除組織的免疫組織化學結果為金標準，若能在術前通過其他輔助檢查對乳腺癌的分子亞型及病理類型進行判斷或估計，勢必會提高治療方案的準確性[3]，進一步改善預后。全數字化乳腺成像（fullfield digital mammography，FFDM）利用了光導性將X線直接轉換成電信號，從而產生數字動態或靜態的圖像，具有較寬的動態影像范圍，較高的圖像質量及對比度，且放射劑量低，還有多種后處理功能，目前已經成為乳腺癌篩查及診斷的主要方法之一[4]，但關于FFDM的成像特征是否與乳腺癌的分子亞型及病理類型的關系研究較少。本文搜集了本院診治的乳腺癌患者的數字化X線成像資料，對其分子亞型及病理類型進行分析，旨在為臨床更準確的判斷腫瘤的預后及制定治療方案提供影像學的依據，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年12月-2016年12月于本院術前行FFDM且術后病理證實為乳腺癌的患者121例作為研究對象，均為女性，平均年齡（41.25±5.23）歲，納入標準：（1）FFDM檢查前未經任何乳腺癌的相關治療；（2）數字化X線片、病理及臨床資料完整；（3）非妊娠或哺乳期；（4）數字化X線片檢查與手術間隔時間為2周之內；（5）數字化X片圖像質量清晰。排除標準：（1）乳腺病灶非原發病灶；（2）合并其他器官臟器的惡性腫瘤。

1.2 儀器與方法 檢查儀器為Siemens全數字化乳腺X線機（Mammomat Novation DR），患者采取站立位，必要時采取坐位，充分暴露乳房，常規投照頭尾位（cranio-caudal，CC）和內外斜位（mediolateral-oblique，MLO），部分患者加拍側位（mediolateral，ML）及病灶點壓放大攝片，根據體位調整數字化X線攝影臺的高度、投照的角度及加壓器的位置，MLO位攝片時投照角度與患者胸大肌外緣走形方向垂直，且盡可能多地包含乳腺組織，CC位攝片時觀察重點為乳腺的后內側組織，乳房加壓厚度為30～50 mm，保證射線均勻透過，采用自動曝光條件，獲取圖像后進行后期處理。由兩名具有副高級及以上資質的放射影像專業醫師共同閱片，參照美國放射學會提出的乳腺影像報告和數據（BIRADS）標準對數字化X線影像進行描述及評估，評價指標包括腫塊的大小、形態、邊界，鈣化的形態及分布、結構是否扭曲等。

1.3 乳腺癌分子亞型及病理分類 所有研究對象均在FFDM檢查后2周內于本院進行手術治療，術后切除的組織標本經石蠟固定，采用免疫組化法檢測組織中雌激素受體（ER）及孕激素（PR）的表達，依據細胞核著色情況（棕黃色顆粒為著色陽性）判定ER及PR的表達情況，顯微鏡下著色陽性細胞數＞10%為陽性。采用免疫組化及熒光原位雜交技術（FISH）檢測組織原癌基因人類表皮生長因子受體2（HER-2）的表達，將免疫組化（+++）或FISH檢測陽性判定為HER-2表達陽性。根據組織中ER、PR及HER-2的表達情況將乳腺癌分為四個亞型：Luminal型（A型：ER和/或PR陽性、HER-2陰性或陽性；B型：ER和/或PR陽性、HER-2陽性）、HER-2過表達型（ER及PR陰性、HER-2陽性）、三陰型（ER、PR及HER-2均陰性）。病理分類參照WHO制定的乳腺癌分類標準（2003年），分為浸潤性導管癌（非特殊型）、浸潤性小葉癌、髓樣癌、黏液癌及小管癌等。

1.4 觀察指標 以乳腺癌的數字化X線征象為分組變量，按照影像基本特征、腫塊形態及腫塊邊界情況進行分組，以分子亞型及病理類型為指標變量，分別對不同X線征象之間的分子亞型及病理類型進行比較分析。

1.5 統計學處理 使用SPSS 23.0統計學軟件，計數資料用率（%）表示，組間比較采用 字2檢驗，例數＜5時使用Fisher確切概率法，檢驗水準α=0.05，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者的檢查情況 數字化X線征象中，單純腫塊63例（52.07%），單純鈣化9例（7.44%），腫塊伴鈣化49例（40.50%）。分子亞型：Luminal 型 71例（58.68%），HER-2過表達型24例（19.83%），三陰型26例（21.49%）。病理類型：浸潤性導管癌87例（71.90%），浸潤性小葉癌13例（10.74%），導管內癌15例（12.40%），其他類型癌6例（4.96%）。

2.2 數字化X線征象之間分子亞型的比較 數字化X線表現，按照基本特征劃分，單純腫塊、單純鈣化及腫塊伴鈣化乳腺癌患者中，3種分子亞型的比率不完全相同，其中單純腫塊與單純鈣化的三陰型乳腺癌比率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），其余兩兩比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；按照腫塊形態劃分，不規則、分葉及類圓形的乳腺癌患者中，3種分子亞型的比率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；按照腫塊邊界劃分，清晰、模糊、小分葉及星芒狀的乳腺癌患者中，3種分子亞型的比率不完全相同，其中小分葉及星芒的HER-2過表達型比率比較，清晰及模糊的Luminal型、HER-2過表達型的比率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），其余兩兩比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.3 數字化X線征象之間病例類型的比較 數字化X線表現，按照基本特征劃分，單純腫塊、單純鈣化及腫塊伴鈣化的乳腺癌患者中，4種病理類型的比率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；按照腫塊形態劃分，不規則、分葉及類圓形乳腺癌患者中，4種病理類型的比率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；按照腫塊邊界劃分，清晰、模糊、小分葉及星芒狀乳腺癌患者中，4種病理類型的比率不完全相同，其中清晰及模糊的其他病理類型比率比較，模糊及小分葉的浸潤性小葉癌比率比較，小分葉及星芒的導管內癌比率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），其他兩兩比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。

3 討論

我國乳腺癌的發病率雖不及西方國家，但發病率卻逐年上升，且趨于年輕化[5]，盡管很多研究為乳腺癌的治療提供了新思路，但該疾病的早期發現、準確評估并制定合理的治療方案是提高療效的關鍵[6]。乳腺癌的分子生物學研究已經證實ER、PR及HER-2為參與了乳腺癌的發生發展，是評價癌細胞的生物學行為，制定治療方案的重要參考指標之一[7]。乳腺癌的病理類型也與預后高度相關，常見的病理類型包括：浸潤性導管癌是乳腺癌、浸潤性小葉癌及導管內癌等，術后切除的乳腺癌組織病理類型，為輔助治療的方法及藥物劑量提供了重要的依據，同時也進一步評估了患者的預后及生存質量[8]。從病理生理學的角度來看，ER、PR及HER-2的表達情況直接反映了乳腺癌的分子生物學的行為，而這些具有侵襲性的生物學行為引起了組織病理學改變，這種改變會形成眾多的影像學特征[9]，這也是乳腺癌術前影像學診斷的基礎，可見，乳腺癌的分子亞型、組織病理類型及臨床影像存在著密切的關系。

表1 數字化X線征象間分子亞型的比較

表2 數字化X線征象病例類型的比較

有學者認為乳腺癌X線中單純腫塊組及腫塊合并鈣化ER、PR的陽性表達率均明顯升高[10]，而HER-2的陽性表達明顯降低，而單純鈣化的影像學表現高度提示PR的陽性表達[11]，文獻[12]研究表明，乳腺癌X線顯示有鈣化組的HER-2的表達要高于無鈣化組。在腫瘤的形態方面也有相關的研究，有研究表明不規則及分葉狀腫塊ER及PR陽性表達率均較低，間接提示該類型的乳腺癌內分泌輔助治療效果欠佳[13]。乳腺癌X線中腫塊的邊緣狀態可以預測ER的陽性率，邊緣呈毛刺狀的腫塊其ER陽性率明顯高于邊緣較清晰的腫塊[14]，且該影像學特征與ER陽性表達率呈正相關，與PR陽性表達率無相關性[15]，腫塊呈毛刺狀的病理基礎是由于乳腺癌周圍的纖維組織增生，向乳腺導管、血管及淋巴管侵襲擴散，這可能是與ER陽性的乳腺癌生物學行為有關[16]。

乳腺癌組織學病理的準確性毋庸置疑，近年來，很多學者研究術前X線影像學特征與術后組織病理的關系，由于乳腺癌各種病理類型均可出現腫塊、鈣化或結構扭曲等征象，因此明確病理類型與X線影像特點之間的關系較困難，盡管如此，文獻[17]做了相關研究，得出結論：單純腫塊及腫塊伴鈣化中浸潤性導管癌的幾率明顯高于單純鈣化，因此其認為單純鈣化可以排除浸潤性導管癌的可能，而X線影像表現不伴腫塊的單純性鈣化，呈區域或條索狀分布，往往提示導管內癌[18]，腫塊外形呈不規則或分葉狀，其浸潤性導管癌及浸潤性小葉癌的幾率較高[19]，若合并腫塊周圍邊界的星芒狀毛刺樣征象，則進一步提示為浸潤性導管癌[20]。

本研究病例中顯示，乳腺癌不同的X線征象間分子亞型及病理類型存在著一定的差異，Luminal型乳腺癌的比率在腫塊伴鈣化、單純鈣化及單純腫塊中呈逐漸下降的趨勢，單純鈣化的HER-2過表達型的比率明顯高于其他兩種基本特征，而三陰型乳腺癌在單純腫塊的表現最多。腫塊邊界表現為星芒狀或小分葉時，Luminal型及HER-2過表達型的幾率高于腫塊邊界清晰或模糊，其中Luminal型在星芒狀邊界中比率最高，而腫塊邊界模糊中三陰型乳腺癌比率最高。在組織病理學方面，本研究結果顯示，浸潤性導管癌在腫塊邊界呈現星芒狀影像中的比率要高于其他邊界類型，而浸潤性小葉癌的比率在腫塊邊界模糊和小分葉最高，腫瘤邊界清晰的全部病例病理均為導管內癌。本研究中腫塊各形態之間乳腺癌分子亞型及病理類型均無明顯差異，此外，乳腺癌的病理類型構成在腫塊伴鈣化、單純鈣化及單純腫塊之間亦無差異。

通過術前X線影像特征，可以評估乳腺癌的分子亞型及病理類型的可能性，隨著相關研究的不斷深入，評估的準確性會隨之增加，從而在術前即可以制定最理想的治療方案，改善其預后。在本研究中，由于病例數較少，少見的分子亞型及病理類型在分析過程中會存在統計學誤差，今后的研究中會補充病例數量，進一步明確研究結果。

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Comparative Analysis of the Molecular and Pathological Subtypes of Breast Cancer with Different Digital Mammography/

HUANG She-lei，MA Jie，JIANG Hua-jing.//
Medical Innovation of China，2017，14（18）：009-013

Objective：To investigate the differences of molecular and pathological subtypes of breast cancer with different digital mammography features.Method：121 cases of breast cancer confirmed by operation and pathology were selected as the objects of study before the operation of full-field digital mammography（FFDM）examination，according to the basic characteristics，the tumor shape and the boundary condition of the tumor of the digital X-ray images in breast cancer were grouped，the molecular subtypes and pathological types of each group were compared and analyzed.Result：Digital X-ray findings，divided according to the basic features of simple mass，pure calcification and mass with calcification in patients with breast cancer，the ratio of 3 kinds of molecular subtypes were not exactly the same，including simple mass and pure calcification in three negative breast cancer rate comparison，the difference was not statistically significant（P＞0.05），the rest of the indices between the two groups，the differences were statistically significant（P＜0.05）；in accordance with the mass boundary division，clear，fuzzy，small leaves and astral form breast cancer patients，the ratio of 3 kinds of molecular subtypes were not identical，the HER-2 expression type ratio of small leaves and astral form，clear and fuzzy Luminal type，comparison of ratios of over expression of HER-2，there were no differences statistical significance（P＞0.05），the rest of the indices between the two groups，the differences were statistically significant（P＜0.05）.In accordance with the mass boundary division，clear，fuzzy， small leaves and astral form patients with breast cancer，the ratios of 4 pathological types were not exactly the same，among other pathological types and the ratio of clear fuzzy comparison，comparison of fuzzy and small leaves ratio of invasive lobular carcinoma，ductal small leaves and comparison astral form in cancer rates，there were no significant differences（P＞0.05），the rest of the indices between the two groups，the differences were statistically significant（P＜0.05）.Conclusion：Some of the signs of breast cancer are related to the molecular subtypes and pathological types.

Breast cancer； X-ray； Molecular subtypes； Pathological

Shenzhen People’s Hospital of Longhua Branch，Shenzhen 518000，China

10.3969/j.issn.1674-4985.2017.18.003

2017-05-16） （本文編輯：張爽）

深圳市2015年科技研發資金

（JCYJ20150403101146281）

①廣東省深圳市人民醫院龍華分院 廣東 深圳 518000通信作者：馬捷