西格列汀或格列美脲聯合地特胰島素治療2型糖尿病的臨床研究

周珈莉++張建偉++陳曉蕾

DOI：10.16658/j.cnki.1672-4062.2017.05.090

[摘要] 目的 比較西格列汀聯合地特胰島素與格列美脲聯合地特胰島素治療T2DM的療效。 方法 將80例口服降糖藥OAD血糖控制不佳的 T2DM患者隨機分為西格列汀聯合地特胰島素組（觀察組 ）和格列美脲聯合地特胰島素組 （對照組 ），治療12周，觀察FPG、2 hPG、HbA1c、BMI等指標及低血糖發生情況、胰島素用量。 結果 治療后兩組FPG、2 hPG、 HbA1c均較治療前下降（P<0.05）；觀察組與對照組HbA1c達標率分別為87.5%、85.0%（P>0.05），但觀察組胰島素用量比對照組減少了10.4%，同時低血糖發生率低，BMI得到控制。 結論 西格列汀聯合地特胰島素治療在有效控制血糖和體重同時，減少低血糖事件，同等HbA1c達標情況下，所用的胰島素劑量更少。

[關鍵詞] 西格列汀；地特胰島素；格列美脲2型糖尿病

[中圖分類號] R969 [文獻標識碼] A [文章編號] 1672-4062（2017）03（a）-0090-03

Clinical Research on Sitagliptin or Glimepiride Combined with Insulin Detemir in Treatment of Type 2 Diabetes

ZHOU Jia-li， ZHANG Jian-wei， CHEN Xiao-lei

Department of Endocrinology， Kunming First Peoples Hospital， Kunming， Yunnan Province， 650011 China

[Abstract] Objective To compare the curative effect of sitagliptin or glimepiride combined with Insulin detemir in treatment of type 2 diabetes. Methods 80 cases of T2DM patients taking the hypoglycemic orally but with bad blood glucose control effect were randomly divided into two groups， the observation group adopted the sitagliptin and insulin detemir， while the control group adopted the glimepiride combined with insulin detemir， after 12-week treatment， the FPG， 2hPG， HbA1c， BMI and occurrence of low blood glucose and insulin dose of the two groups were observed. Results The FPG， 2hPG， HbA1c of the two groups decreased compared with those before treatment（P<0.05）， and the standard-reaching rate of HbA1c of the two groups was respectively 87.5% and 85.0%（P>0.05）， but the insulin dose in the observation group decreased by 10.4% compared with that in the control group， at the same time， the incidence rate of low blood glucose was low and BMI was controlled. Conclusion Sitagliptin and insulin detemir treatment can effectively control the blood glucose and weight and reduce the low blood glucose events， which can reach the same HbA1c standard-reaching rate with less insulin dose.

[Key words] Sitagliptin； Insulin detemir； Glimepiride； Type 2 diabetes

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）發病的關鍵機制---胰島素分泌和作用缺陷，胰島B細胞功能失代償的結局就是血糖進行性升高。理想的治療方案是在降低血糖的同時改善胰島功能。腸促胰素可增加B細胞量，促進增殖，減少調亡，加速胰腺導管細胞分化為B細胞，促進胰島素生物合成等生長因子作用。基礎胰島素治療可以有效控制血糖，保護殘存胰島功能，二者聯用可提供治療T2DM的新模式。該研究納入通過飲食與口服降糖藥治療血糖控制不佳的T2DM患者采用西格列汀聯合地特胰島素對比格列美脲聯合地特胰島素治療評價兩種方案的臨床療效可行性、安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2014年1月—2016年10月于該院就診的T2DM患者80例，其中男44例，女36例，病程2～8年，平均（4.5±3.4）年，年齡39～58歲，平均（41.5±8.2）歲納入標準，飲食控制和口服藥物治療OAD達1年以上且近期血糖控制不理想，未接受過胰島素及DPP-4抑制劑治療者，FPG8.0～13.0 mmol/L，HbA1c 7.5%～10.2%患者。排除標準：患有嚴重心腦血管疾病及肝腎疾病患者，有胰腺炎病史，糖尿病酮癥及高滲存在者、手術、感染等應激情況者，有1型糖尿病史以及妊娠和哺乳期婦女等。研究對象均符合1999年WHO 2型糖尿病診斷標準，能積極主動配合治療。80例患者隨機分為兩組，每組40例。

1.2 研究方法

所有受試者均進行糖尿病健康教育，制定個體化飲食、運動方案，掌握血糖自我監測常識和方法。對照組每天早餐前口服格列美脲（亞莫利）1 mg/d，根據血糖監測每3天調整劑量1次，最大劑量為4 mg/d，觀察組給予磷酸西格列汀（捷諾維）100 mg，1次/d；兩組均采用地特胰島素（諾和平）每晚睡前皮下注射，起始劑量為0.2 U/（kg·d），以FPG4.0～7.0 mmol/L為目標， 每3d監測1次， 依據FBG調整治療劑量，治療12周，治療前后監測兩組FPG、2 hPG、HbA1c，BMI，觀察低血糖事件及胰島素用量。將HbA1c<7%設為達標值；以血糖<3.9 mmol/L為低血糖事件，如血糖<2.8 mmol/L并出現意識障礙或需他人協助為嚴重低血糖事件。血糖測定用葡萄糖氧化酶法，采用奧林巴斯AU5421全自動生化分析儀檢測，HbA1c檢測采用免疫比濁法。記錄治療過程中可能與用藥相關的所有不良事件。

1.3 統計方法

采用SPSS 13.0統計學軟件進行統計學分析，符合正態分布的計量資料以（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗， 計數資料比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血糖指標的比較

兩組治療后觀察組低血糖率為0.0%，對照組為2.6%，FPG、2 hPG、HbA1c均較治療前降低（P<0.05）；觀察組治療后2 hPG較對照組高（P<0.05）；HbA1c達標率兩組比較差異無統計學意義，見表1、表2。

2.2 兩組治療后BMI比較

12周后，觀察組BMI水平較對照組下降，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療后的地特胰島素用量比較

在兩組HbA1c達標率差異無統計學意義的情況下，觀察組地特胰島素用量比對照組減少了12.3%，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組低血糖發生率及不良反應比較

觀察組無低血糖發生，對照組有2例發生低血糖，均在餐前，但即時血糖均>3.9 mmol/L，進食后癥狀緩解。兩組在治療過程中均無不良反應。

3 討論

進食或攝取葡萄糖后腸道分泌肽類激素參與糖代謝的調控，此類激素稱為“incretins”（腸促胰素）。腸促胰素以葡萄糖濃度依賴性的促進胰島素分泌，增加胰島素合成，促進胰島B細胞增殖，減少其調亡，抑制A細胞胰升糖素的釋放，促進脂肪、肌肉組織攝取葡萄糖，減少肝糖輸出，抑制食欲、減少熱量攝入。目前明確的腸促胰素有2種：胰升糖素樣肽1（GLP-1）及葡萄糖依賴的促胰島素肽（GIP），兩種腸促胰素中GLP-1的調血糖作用明顯強于GIP。但胰升糖素樣肽1（GLP-1）的半壽期甚短，僅為1～2 min，進入血循環后迅速被二肽基肽酶-4（dipeptidy1-peptidase4，DPP-4）降解[1]。DPP-4抑制劑依賴內源性促胰素胰島腸肽分泌，在2型糖尿病中GLP-1的分泌功能低下，經DPP-4抑制劑作用后，內源性活性GLP-1水平最多可達到高生理范圍。其作用主要為降低餐后高血糖，對降低空腹血糖也有效果，從而可使HbA1c達到滿意下降[2]。西格列汀的葡萄糖依賴性作用機制與磺酰脲類作用機制不同，即使在葡萄糖水平較低時，磺酰脲類藥物也可增加胰島素分泌，從而磺酰脲類藥易發生低血糖。西格列汀是首個批準在中國使用的 DPP- 4 抑制劑，克服了傳統口服藥物的局限性， 揭開了2型糖尿病治療的新篇章。人體基礎胰島素全天呈脈沖式分泌約24 IU，均勻覆蓋整個白天和黑夜， T2DM病程中基礎胰島素的補充有著特殊意義[3-4]，改善空腹血糖（FPG）、降低整體血糖水平，減少血糖波動；地特胰島素的降糖作用可持續24 h，有效降低夜間和餐前的低血糖風險，而且無明顯峰值出現，能更好地模擬正常狀態下的基礎胰島素分泌。地特胰島素能有效控制黎明現象 而不增加夜間發生低血糖的風險。兩組治療后FBG、2 hPG、HbA1c水平均較治療前明顯降低，兩組HbA1c的達標率相近。說明在同樣控制飲食和運動的情況下，西格列汀聯合地特胰島素降糖方案與格列美脲聯合地特胰島素降糖方案療效相當。同時，觀察組地特胰島素用量比對照組減少，是由于經DPP-4抑制劑的作用后，內源性活性GLP-1水平最多可達到高生理性范圍，從而抑制了胰升血糖素分泌，機體對胰島素的需求量明顯下降。觀察組無低血糖發生，是由于GLP-1刺激胰腺產生葡萄糖依賴性胰島素分泌模式，而磺酰脲類藥物在葡萄糖水平較低時也可增加胰島素分泌，從而磺酰脲類藥易發生低血糖。觀察組BMI基線水平較對照組下降，考慮與胰島素注射劑量相對較大致使體重增加有關，西格列汀組對體重影響優于格列美脲組。綜上所述，西格列汀聯合地特胰島素治療能有效控制患者血糖，包括FBG，2hPG，HbA1c，同時無不良反應發生，無低血糖，同時降低體重。治療方案簡單，每天僅需睡前注射胰島素，每天一次口服藥“一針一片”，患者依從性好，是一種理想方便的降糖方案。

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（收稿日期：2016-12-03）