鼠神經生長因子對彌漫性軸索損傷患者MBP和S100β蛋白的影響及療效觀察

王明強 劉小軍 祁紹艷 周明鍇 王生鋒

鄭州大學第二附屬醫院重癥醫學科 鄭州 450014

鼠神經生長因子對彌漫性軸索損傷患者MBP和S100β蛋白的影響及療效觀察

王明強 劉小軍△祁紹艷 周明鍇 王生鋒

鄭州大學第二附屬醫院重癥醫學科 鄭州 450014

目的 探討鼠神經生長因子對彌漫性軸索損傷(DAI)患者血清中髓鞘堿性蛋白(MBP)和 S100β蛋白的影響及腦保護作用。方法 收錄符合診斷標準的60例DAI患者并隨機分為鼠神經生長因子治療組和對照組各30例，用ELISA法分別檢測2組患者治療前及治療后各時間點血清中MBP和 S100β蛋白水平，于治療后的第7、14天對2組患者進行格拉斯哥昏迷評分(GCS)，90 d后格拉斯哥預后評分(GOS)評判療效。結果 治療組血清中MBP和 S100β蛋白水平顯著低于對照組，且治療組格拉斯哥昏迷評分、預后評分明顯高于對照組(P<0.05)。結論 鼠神經生長因子可顯著降低 DAI 患者血清中MBP和S100β蛋白表達水平，具有明顯神經保護作用。

鼠神經生長因子；彌漫性軸索損傷；髓鞘堿性蛋白；S100β蛋白

彌漫性軸索損傷(diffuse axonal injury，DAI)指頭顱在受到特殊外力作用后，深部的腦組織在剪應力作用下出現以神經元軸索腫脹、斷裂和軸索球形成為主要病理特征的損傷[1]，臨床上以原發持久的意識障礙為主要表現，一般病情較重，病死率高達40%～42%，傷殘率為30%～40%[2]，是外傷后長期昏迷及嚴重神經功能障礙的最主要原因之一，尚缺乏特異治療方法，目前認為神經營養類藥物對該病患者可能獲益，但臨床多中心隨機對照研究資料缺乏。髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)和S100β蛋白為顱腦損傷的敏感指標，對腦組織損傷程度的判定及指導治療有重要意義。本研究通過測定DAI 患者血清中MBP及S100β蛋白的含量，評價應用鼠神經生長因子對 DAI 的神經保護作用，以期為鼠神經生長因子治療DAI提供理論支持。

1 資料與方法

1．1 研究對象 收集2013-01—2015-01入住我院ICU科的 DAI 患者 60 例，傷后入院時間<12 h。入選標準[3]：(1)有頭部加速和(或)減速外傷史；(2)受傷當時便出現昏迷，且昏迷時間連續超過6 h；(3)CT 或 MRI 檢查顯示彌漫性雙側腦白質水腫、白質與灰質界限不清、腦組織腫脹，腦室系統變窄，無中線移位，腦組織散在多發小出血灶(直徑<20 mm)或小梗死灶、小挫裂傷灶；(4)盡管臨床表現較重，但未顯現顱壓增高或影像學未出現明顯異常。排除標準：(1)高血壓、糖尿病和肝臟與腎臟功能不全等嚴重慢性疾病者；(2)合并嚴重的全身多發傷和(或)復合傷者；(3)開放性顱腦損傷或因病情變化開顱手術者，伴發較重顱內感染者；(4)來院就診時發現兩側瞳孔散大固定、無自主呼吸等瀕死狀態者及孕產婦；(5)年齡<18歲或>65歲；(6)已使用類似藥物或對鼠神經生長因子代謝造成影響的藥物者。所有患者均上報醫院倫理委員會并且經審核通過，并遵循知情同意原則，經患者及家屬簽字。

1．2 一般資料 符合上述 DAI 診斷標準的60例患者，依照納入次序隨機進行分配，治療組應用鼠神經生長因子治療，對照組和治療組各30例。治療組男18例，女12例，年齡20～63(37.5±3.8)歲，格拉斯哥昏迷量表評分(GCS)(4.78±1.52)分；對照組男19例，女11例，年齡19～64(36.8±4.7)歲，GCS(4.23±1.79)分。2組患者在性別、年齡、腦損傷程度GCS評分等方面，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1．3 治療方法 2組均采用DAI常規處理，保持呼吸道通暢、循環支持、降顱壓、止血、抗感染、維持內環境平衡、預防消化道出血、局部亞低溫治療等；治療組除常規治療外，在入院第1次采血后立刻予以30 μg注射用鼠神經生長因子(商品名蘇肽生，舒泰神(北京)藥業有限公司生產)加入 0.9% 氯化鈉注射2 mL肌內注射，連續應用 2周。對照組則應用0.9%氯化鈉注射液2 mL肌內注射，連續應用 2周。

1．4 血清中MBP及S100β蛋白含量的測定 入院期間在藥物治療前及藥物治療后的第1、2、3、7、14天分別采集靜脈血 4 mL，冰浴，并于冰箱內4 ℃ 保存2 h，凝血后以 4 000 r / min 分離血清，當血清離出后，再次置于-2 ℃冰箱內等待檢測。應用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定血清 MBP及S100β蛋白含量。

1．5 療效判定 在治療后第7、14天采用格拉斯哥昏迷評分(GCS)，分別對2組評分比較。3 個月后采用格拉斯哥預后評分量表(Glasgow outcome scale，GOS)的 5 級標準評分，5分為良好：恢復正常生活，但有輕度缺陷；4分為中殘：殘疾但可獨立生活，能在適度保護下參加社會工作；3分為重殘：殘疾但意識清楚，生活不能自行處理；2分為植物生存：僅有最小反應(如無意識睜-閉眼)；1分為死亡。治療結果以GOS評分5分及4分表示顯效。顯效率=(中殘+恢復良好)/總例數×100%。

2 結果

2．1 2組血清MBP 含量變化比較 鼠神經生長因子治療前及治療后第1、14天血清中 MBP 水平與對照組經比較差異無統計學意義；治療組于第 3、7天血清中MBP 水平與對照組相比，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1 。

2．2 2組血清S100β蛋白含量變化比較 鼠神經生長因子治療前血清中S100β蛋白水平與對照組相比差異無統計學意義(P>0.05)；治療組于第 1、2、3、7天S100β蛋白水平與對照組相比，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 不同時間點2組血清中 MBP 含量 比較

注：與對照組相比，*P<0.05

表2 不同時間點2組血清中S100β蛋白 含量比較

注：與對照組相比，*P<0.05

2．3 2組治療第7天和第14天GCS評分及治療3個月后GOS評分比較 2組治療第7天和第14天GCS 評分均有不同程度的改善，但治療組與對照組比較改善更為顯著(P<0.05)。2組比較，3 個月后治療組 GOS 評分也明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組第7天和第14天后GCS 評分及治療 3個月后GOS 評分比較

注：與對照組相比，*P<0.05

2．4 2組療效比較 治療組顯效率顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組療效比較 [n(%)]

注：與對照組相比，*P<0.05

3 討論

DAI是臨床上致殘率和病死率均較高的重型顱腦損傷類型，因其主要病理損傷部位為腦白質內廣泛軸索受損，故影像學主要表現大腦皮髓質交匯處、大腦中線結構區域出現彌散分布的小出血灶，一般直徑<2 cm。針對該病的治療，目前尚缺乏特異治療方法，多采用顱腦損傷綜合治療方法，包括括降低顱內壓、高壓氧療及防治并發癥等。有學者[4]認為腦神經保護藥物可促進患者神經功能障礙恢復，主張早期應用，但尚缺乏大量臨床應用研究支持。MBP包繞神經纖維使神經沖動傳導時減少周圍組織的干擾而加快傳導速度；當神經系統遭受損傷時可經受損的血腦屏障進入血液，其血液中的含量能夠反映神經軸索受損的數量，間接反映了腦白質受損的程度[5]。國內亦有文獻報道血清MBP含量在腦外傷早期即可出現升高，且其升高程度可反映髓鞘破壞程度，即血清MBP含量和損傷病情程度呈正相關[6]。S100β蛋白是一種僅存在于腦和脊髓的神經膠質細胞中酸性、可溶性蛋白，其生物功能具有兩面性，一方面能夠參與胞內信號的傳導、調節細胞的可塑性等作用進而起到保護神經組織的作用[7]；另一方面若其過高超過一定水平，表現為神經毒性，可以誘導神經細胞和神經膠質細胞的凋亡、壞死[8]。目前研究發現，S100β蛋白是顱腦損傷的敏感指標，其在出現影像學可發現的病理改變之前血清中就可檢測到升高，且其血清中含量的高低能反映腦部受損程度。Kanfler等[9]學者認為S100B蛋白在目前能反映腦外傷程度指標中特異性最高。

本研究發現，應用鼠神經生長因子的治療組于顱腦損傷第 3、7天MBP 水平均顯著低于對照組，而S100β蛋白含量在損傷后各觀察時間點與對照組相比顯著降低，說明損傷早期應用該藥可減輕腦組織病變程度；治療組GCS評分、GOS評分較對照組明顯改善，表明應用鼠神經生長因子可改善彌漫顱腦損傷患者預后，減輕患者傷殘程度。鼠神經生長因子有可能通過營養神經元、促進神經纖維形成新突觸，進而促進神經功能的盡快恢復，同時通過抗自由基、拮抗興奮性氨基酸神經毒性及抑制鈣超載等作用減輕創傷后病理損傷過程，發揮神經保護作用。

總之，本研究表明鼠神經生長因子治療彌漫軸索變性患者取得較好治療作用，可有效降低顱腦損傷程度，改善患者預后，減輕傷殘程度，為今后的臨床應用及研究提供參考和借鑒。

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(收稿2016-10-31)

R651.1+5

B

1673-5110(2017)05-0106-03

△通訊作者：劉小軍，E-mail：13673695138@139.com