肺表面活性蛋白B的構效關系研究進展

劉 欽，顧仕苓，唐曉蓮，王萬能，周繼紅

(1.重慶理工大學 藥學與生物工程學院，重慶 400054；2.第三軍醫大學大坪醫院野戰外科研究所 第四研究室，重慶 400042)

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肺表面活性蛋白B的構效關系研究進展

劉 欽1，顧仕苓1，唐曉蓮1，王萬能1，周繼紅2

(1.重慶理工大學 藥學與生物工程學院，重慶 400054；2.第三軍醫大學大坪醫院野戰外科研究所 第四研究室，重慶 400042)

肺表面活性蛋白B；結構；構效關系；脂質-蛋白相互作用

肺表面活性蛋白(surfactant protein，SP)是肺表面活性物質發揮功能作用不可缺少的重要組成成分，約占總量的10%[1-2]。 SP按其被認為的先后順序分別命名為SP-A、SP-B、SP-C和SP-D 4種， 其中SP-B為小分子疏水性蛋白，其主要功能是降低肺表面張力，維持正常肺呼吸功能[3-5]。SP-B作為維持肺正常呼吸作用的關鍵物質，它的異常會引起肺部疾病，如急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，是目前臨床上肺部疾病中較為常見的呼吸病，一直困擾著國內外醫學界[6]。對于這類疾病的治療主要是外源性SP-B替代療法，而目前用于治療的SP-B主要來自于動物肺部提取物和基于其結構設計的類似物，但外來的異源性蛋白會被機體的免疫系統識別，治療性外源性SP-B的開發和改進已成為目前醫學界研究的熱點，只有開發新的制劑才能更好地用于疾病的治療。

雖然當前SP-B的研究是個熱點，但大多數都集中在對其功能和生產的研究，而對于SP-B發揮其活性的結構特征及結構與功能關系的研究報道還比較缺乏，而其結構決定了SP-B的一些作用機制。

1 肺表面活性蛋白SP-B的合成分泌

SP-B的合成、分泌與表達具有較為嚴格的組織細胞特異性，主要在肺泡Ⅱ型上皮細胞中經轉錄、翻譯后形成前體蛋白原，再在內質網中加工形成含有381個氨基酸的SP-B前體蛋白(precursor surfactant protein B，proSP-B)，然后進入高爾基復合體經糖基化、酶切作用加工處理，最終形成只有79個氨基酸的成熟SP-B單體。SP-B單體以多囊體的形式存在于細胞內，最后包裝形成板層體，從而作為主要的貯存形式。當其需分泌到細胞外時，在多囊體中以囊泡出胞的方式進入分泌途徑，從而在肺泡氣液界面形成具有降低表面張力的磷脂單分子層膜。另外Clara(終末細支氣管上皮細胞)細胞也能轉錄、翻譯形成成熟的SP-B蛋白，但由于其缺乏多囊體，因此不能分泌蛋白進入肺泡間隙，發揮降低氣液界面表面張力的作用。proSP-B的相對分子質量約為42 kDa，具有一個典型的疏水性氨基酸起始序列NproSP-B，使之能順利通過內質網孔并進入高爾基復合體進行加工處理。成熟的SP-B單體的相對分子質量約為8.7 kDa，兩個成熟的SP-B分子通過Cys48鏈間二硫鍵形成同源二聚體，這有利于維持SP-B的穩定性，且具有抗酸和抗蛋白降解的作用。SP-B在肺泡II上皮細胞中的合成、分泌路徑見圖1[7]。

圖1 SP-B在肺泡II上皮細胞中的合成、分泌路徑

2 SP-B獨特的結構特征

SP-B蛋白序列中疏水性氨基酸，如亮氨酸、半胱氨酸等，約占50%以上，且呈現周期性排列。在SP-B的疏水性區域中含有8個帶正電的和1個帶負電的保守性氨基酸殘基。SP-B中存在的7個半胱氨酸是其形成獨特結構的基礎，其中的6個通過分子內二硫鍵連接C8-C77、C11-C71和C35-C46，參與穩定其二級結構，第7個半胱氨酸殘基(C48)通過分子間二硫鍵的形式參與蛋白的共價二聚體形成，如圖2所示[8-9]，而其獨特的二硫鍵存在形式促使SP-B形成發卡結構，增強其空間結構的熱穩定性。

圖2 SP-B蛋白二級空間結構

由于SP-B的疏水性強且難以通過基因重組技術生產，故其三維結構仍是不清楚的，而SP-B與鞘脂激活蛋白樣蛋白超家族蛋白(Saposin-like proteins，SAPLIPs)具有類似的結構，因此基于SAPLIPs結構，理論上可以模擬出SP-B的結構模型[10-11]。Zaltash等[12]基于NK-lysin核磁共振結構模擬了SP-B同源二聚體的結構模型，如圖3所示，兩個單體通過Cys48-Cys48’之間二硫鍵共價連接，且呈對應排列，使Glu51-Arg52’和Arg52-Glu51’之間連接形成互補離子對，這個模型使帶電殘基處在同一平面，促進了SP-B單體之間和SP-B與磷脂雙分子層的交叉效應，增強了SP-B的生理功能。

圖3 疏水性SP-B天然蛋白模擬結構

Parra等[13]研究認為SP-B能通過低聚化的方式參與SP-B與脂質的結合，穩定SP-B與脂質的相互作用，故SP-B能與磷脂膜牢固地結合而發揮表面活性功能。基于NK-lysin的序列特點，SP-B的螺旋結構較多，是第1個被認為具有4個兩親性α-螺旋結構的物質，其中螺旋結構1和4被二硫鍵連接在蛋白結構的第1域中，而螺旋結構2和3在蛋白結構的第2域中，4個螺旋結構通過二硫鍵形成類似發卡結構，其中結構1和4起到疏水域的開關作用，決定著蛋白的功能[14-15]。根據序列比對分析可知，SP-B的多種結構形態中的一種結構模型類似于球形閉合環狀的鞘脂結合蛋白B(saposin B)，而其中存在的4個螺旋結構是SP-B發揮功能作用必不可少的結構基礎，螺旋結構能影響SP-B與膜上的蛋白相互作用，促進膜表面活性物質的分布[16-17]。此結構模型也被mini-B(MB，由起始SP-B序列和SP-B折疊的8-25和63-78殘基共同構成)合成肽結構的分析所證實，且根據紅外光譜IR和分子建模及NMR的結構數據的分析證實了之前的推測[18-19]。此外模擬設計的SP-B結構模型具有緊密折疊區域，形成了類似于口袋狀的封閉結構，疏水性磷脂質進入其內部并穩定存在，從而發揮蛋白的脂質重排功能，進一步引起表面張力的改變[12,20]。因此，SP-B構象的可變性可能是其表面活性功能的一個重要結構基礎。

Zaltash等認為SP-B二聚體不僅能通過二硫鍵形成螺旋結構，且參與形成反離子對形式，其結構基礎是SP-B序列殘基所決定的[12]。無論體內還是體外實驗，通過斷裂SP-B分子C48分子間二硫鍵均會影響其表面活性，從而進一步證實了SP-B的表面活性功能與其二聚體的狀態具有明顯的相關性[21]。但Zaltash等[22]后來的研究認為C48的存在與否并不是SP-B發揮其表面活性功能的必要成分，且SP-B蛋白的大部分功能依賴于其濃度，可能SP-B間還存在其他的作用方式，例如非共價鍵結合或離子相互作用力。

3 SP-B與膜脂質的相互作用

通過熒光標記的ESR和NMR實驗可知SP-B與膜脂質的相互作用是其表面活性功能的主要體現[23-24]。SP-B與膜脂質的相互作用是由SP-B中的螺旋結構折疊區域與磷脂酰基通過疏水性相互作用連接為基礎的。然而，SP-B與膜脂質不同程度的相互作用似乎取決于分子重排及脂蛋白的比例，脂蛋白的脂質部分交聯進入SP-B二聚體的核心域，而大量的SP-B二聚體又相互聚集形成一個類似球狀的低聚體，當膜上存在較多的脂蛋白時，SP-B與脂質形成脂蛋白復合物，使得SP-B與脂蛋白重排形成脂蛋白復合物有機體[25-26]。另外，通過對Zaltash提出的結構模型的分析，發現極性殘基很可能聚集在SP-B二聚體的外圍，而不是分子疏水性的核心部分，或作為一個跨膜蛋白存在于液狀DPPC膜上[27]。

Ryan 等[28-29]基于SP-B序列設計的短肽的生理活性及其與膜的相互作用的研究表明：SP-B中的幾個主要片段對SP-B的結構具有明顯的影響，參與膜上蛋白的定向排列。由于SP-B的N-端位于膜的表面，因此SP-B的N-端被認為是降低其表面張力作用的主要區域，而其中的芳香族殘基更為重要，因為芳香族殘基的側鏈能自發地與膜的磷脂頭部和酰基鏈區域形成牢固的結合，因此SP-B上的2、4、6位脯氨酸，9位色氨酸的存在對于SP-B的表面活性作用是必不可少的[30-31]。 另外，SP-B上10～22位殘基帶有正電荷，能通過靜電相互作用與磷脂陰離子頭部相結合，從而使得SP-B結合在磷脂膜的表面而發揮其表面活性功能[32-33]。蛋白的結構及蛋白-脂質的相互作用關系，決定了SP-B的表面活性功能，且SP-B的螺旋結構對于膜的融合和重排均有一定的促進作用，SP-B中26-37氨基酸殘基是SP-B融合功能的最主要區段，其可能是通過膜交聯的介導作用促進蛋白-蛋白的相互作用[29]。此外，SP-B單體間通過半胱氨酸形成的二硫鍵連接形成二聚體，從而進一步形成低聚體，發揮其功能作用[34-35]。另外，SP-B的C-端主要是43-79殘基，似乎也是蛋白參與膜融合和重排的重要組成部分，也可以降低表面張力，只是其活性并沒有SP-B的N-端高[28,36]。

SP-B的C-和N-端具有明顯的兩親性。在SP-B 的4個α螺旋結構域中，兩親性中的親水性部分鑲嵌在膜的表面，疏水性部分通過二硫鍵穩定在核心域,SP-B序列與鞘脂結合蛋白序列高度同源，且其二硫鍵結合方式是高保真區域。SD和IR實驗表明：SP-B模擬肽和鞘脂結合蛋白同樣具有高含量的α-螺旋結構[37-38]。此外，SP-B能影響鞘脂結合蛋白與膜脂質雙分子層的關聯，在其開環狀態下，SP-B螺旋結構的疏水性部分與磷脂的側鏈結合，插入磷脂分子層的內部，帶正電的和電中性的殘基與極性脂質頭部相結合[39-40]。IR結果表明：SP-B的螺旋結構部分與膜相互平行，SP-B疏水性部分則插入磷脂雙分子層內部，此結構對SP-B發揮功能作用具有重要意義[26,41]。SP-B通過疏水性區域形成一個凹行中心腔域，并與極性帶電殘基形成的凸形域相適配，N端作用于特異性的結合脂質分子層[42-43]。

4 SP-B的表面活性功能作用機制

SP-B的結構特點是其發揮功能作用的關鍵，SP-B與膜脂質的相互作用及其肺表面活性作用均依賴SP-B的獨特結構，且其作用模式具有一定的規律性。對于疏水性SP-B蛋白，其表面活性功能的規律即其作用機制如圖4[44-45]所示。SP-B單體通過分子間的相互作用聚集形成二聚體，大量的二聚體聚合一起形成寡聚體，多個寡聚體聚集形成一個疏水性部分在里，親水性部分在外的開放低聚體結構域，再與膜脂質通過疏水性互相作用形成一個整體，形成膜嵌和結構，膜脂質分子隱藏在其疏水性部分中，使得SP-B與膜磷脂上的酰基鏈相互作用形成有機整體[46-49]。由于磷脂膜的流動性，一部分低聚體攜帶磷脂從磷脂膜上獨立出來，游離于水環境下，由于氣液界面的表面張力作用，在液體環境下游離的脂質通過表面吸附作用從低聚體中分離出來分布于氣液界面上從而降低表面張力，而二聚體則繼續參與下一次的轉運工作。至此，SP-B完成了1個循環，從而發揮了其降低氣液界面表面張力的作用。SP-B分子中的堿性氨基酸殘基與磷脂負離子相互作用，促進磷脂形成單分子層膜，增強磷脂膜的表面活性，且使磷脂單分子層穩定存在于肺泡表面，從而維持肺泡的正常生理功能。

圖4 SP-B的作用機制

SP-B與膜脂質相互作用的形式是依靠疏水相互作用使得SP-B的N-和C-端的螺旋疏水性結構與蛋白中的氨基酸殘基側鏈相互作用，SP-B再與脂質囊泡融合，促進與膜的結合。SP-B的N-端帶有正電性，能與帶負電的脂質結合，維持表面張力，支撐表面界面的延展[50]。由SP-B的C-和N-直接相連組成的MB具有比SP-B更強的功能，其能直接形成二聚體形式，而SP-B的C-和N-是SP-B與脂質作用的主要作用位點，且MB能折疊形成螺旋發卡結構，并通過二硫鍵的連接穩定存在[51-52]。此外，MB模擬肽在體外活性研究認為：其降低表面張力的作用極強，表面張力幾乎為零；而體內研究表明：MB還能抵抗磷脂酶A的降解作用[19]。Frans等[53]認為，MB的立體結構中含有α螺旋和β折疊，并有大量環狀結構,而MB的N端是其發揮功能作用的主要部分，此外，N端還維持其二聚體狀態，N端形成的β折疊能促進二聚體的自連，通過疏水性側鏈的非特異性作用力聚合。

5 結束語

SP-B屬于SAPLIPs家族成員，具有其獨特的結構特點，特別是其周期性的疏水性氨基酸排列和兩親性螺旋結構可形成高穩定性的α螺旋結構，這些都是其發揮功能作用必不可少的基礎。而且，SP-B與膜脂質形成一個有機整體，參與膜脂質層重排，影響磷脂雙分子層的細胞膜結構功能活性。因此，可基于SP-B的結構特點和其膜相容性，設計出基于類似物的結構，為SP-B的進一步開發利用和肺損傷的治療提供理論基礎。

雖然目前的研究認為肺損傷的機制是多種多樣的，與呼吸系統發育和其他疾病導致的繼發性病理等有關，而并不只與肺表面活性蛋白相關，但肺表面活性蛋白無疑是其中一個十分重要的因素，SP-B作為肺表面活性蛋白中最為重要的一種，對其的研究是十分必要的。目前對SP-B的結構功能研究均基于正常生理狀態下，但在病理狀態下(如急性呼吸窘迫癥)，SP-B的結構變化及構效關系目前仍是不清楚的，SP-B的作用機制受病理狀態的影響也不清楚，且SP-B的治療作用是如何發揮作用及相應的構象變化都是不清楚的，因此弄清這些問題將能更好地設計和開發利用SP-B。

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(責任編輯 何杰玲)

Research Progress in Structural-Function Relationship of Pulmonary Surfactant Protein B

LIU Qin1，GU Shi-ling1，TANG Xiao-lian1，WANG Wan-neng1，ZHOU Ji-hong2

(1.College of Pharmacy and Bioengineering, Chongqing University of Technology, Chongqing 400054, China; 2.Department Four, Institute of Surgery Research, Daping Hospital, Third Military Medical University, Chongqing 400042, China)

Pulmonary surfactant is a type of phospholipoprotein complex distributed in the alveolar lining. Because of its amphiphilic, phospholipids can interact with specific proteins in the pulmonary surfactant and form monolayer of phospholipids in the alveoli, and exerting the effect of decreasing the surface tension of the gas-liquid interface. Surfactant protein B (SP-B) is the most important specific protein of pulmonary surfactant protein, and its abnormalities often cause lung diseases, so it plays an irreplaceable role in the maintenance and repair of lung function. The structure of SP-B is similar to that of amoebapore protein superfamily, and belongs to superfamily protein of saposin-like protein (SAPLIPs). In this paper, the lipid-protein interaction and the structural-function relationship of SP-B were analyzed to provide theoretical support for analogue-based drug development.

pulmonary surfactant B; structure; structural-function relationship; lipid-protein interactions

2017-02-18 基金項目：國家自然科學基金資助項目 (81471865)

劉欽(1990—)，男，碩士研究生，主要從事基因工程藥物研究，E-mail:1950028911@qq.com。

劉欽，顧仕苓，唐曉蓮，等.肺表面活性蛋白B的構效關系研究進展[J].重慶理工大學學報(自然科學)，2017(5):91-98.

format：LIU Qin，GU Shi-ling，TANG Xiao-lian,et al.Research Progress in Structural-Function Relationship of Pulmonary Surfactant Protein B[J].Journal of Chongqing University of Technology(Natural Science)，2017(5):91-98.

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A

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