吡啶衍生物合成及抗幽門螺桿菌活性研究

鐘 猛，丁 銳，林華鑫，宋欣沛，鄒遠軍，王 銳，鄭一敏

(重慶理工大學 藥學與生物工程學院， 重慶 400054)

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吡啶衍生物合成及抗幽門螺桿菌活性研究

鐘 猛，丁 銳，林華鑫，宋欣沛，鄒遠軍，王 銳，鄭一敏

(重慶理工大學 藥學與生物工程學院， 重慶 400054)

合成了系列吡啶衍生物，并對其進行抗幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，HP)作用研究，以得到較高活性的先導化合物。以2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽為原料，通過親核取代、間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)氧化合成了系列吡啶衍生物；采用瓊脂擴散法，以阿莫西林為陽性對照，進行了初步體外抗幽門螺桿菌( Anti-Helicobacter pylori)活性評價。成功合成了2a～2c、3a～3c、4a、5a、6a～6c十一個吡啶衍生物，并經過MS、1H NMR和13CNMR 結構確證，發現化合物2a、6a均有良好活性。由此發現了新型的具有抗幽門螺桿菌作用的吡啶類先導化合物。

吡啶衍生物; 先導化合物; 幽門諾桿菌; 合成; 阿莫西林

幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori，HP)是由2005年諾貝爾生理學和醫學獎獲得者Warren和Marshall于1979年從慢性胃炎病人的胃鏡活檢標本中分離得到的一種多鞭毛革蘭氏陰性微需氧桿菌。從發現以來，HP一直受到國內外醫學界的廣泛關注。幽門螺桿菌感染是慢性活動性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關淋巴組織(MALT) 淋巴瘤和胃癌的主要致病因素[1-2]。目前，世界范圍內有超過50%的人存在HP感染[3]。因此，1994年世界衛生組織/國際癌癥研究機構(WHO/IARC) 將幽門螺桿菌定為Ⅰ類致癌因子[4]。根除HP有助于降低潰瘍復發，預防MALT-淋巴瘤(黏膜相關組織淋巴瘤)及其他胃部惡性腫瘤[5]。目前對胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍的治療，主要以抑制胃酸分泌的H2受體拮抗劑、質子泵抑制劑及胃粘膜保護藥物為主流，但是這些潰瘍治療藥物對復發性胃病療效甚微[1]。根除幽門螺桿菌是治療復發性胃病的基本途徑。在此前提下，由抗生素及合成抗菌藥(如阿莫西林、克拉霉素、替硝唑等抗生素二選一與質子泵抑制劑(proton pump inhibitors,PPI))構成的三聯療法成為臨床治療感染幽門螺桿菌消化性潰瘍的主要治療藥物[2-7]。然而，作為一線臨床方案的三聯療法存在下列顯著問題：① 廣譜抗生素缺乏選擇性，且臨床上大劑量給藥及患者的長期使用會伴隨有惡心、嘔吐、腹瀉等副作用，為治療方案的臨床普及帶來困難；另一方面，會導致胃腸道內的有用菌群失調，產生便溏、腹泄、味覺異常、舌炎、口腔炎、肝功能障礙、肝功能異常、出血性腸炎等副作用，甚至助長耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA) 的出現[7]。② 長期使用PPI會導致胃炎類型改變，使胃竇胃炎轉向胃體胃炎。其原因在于：長期使用PPI使胃內pH值增加，會導致HP從胃竇向胃體遷移，而胃體炎癥及萎縮會減少胃酸分泌，其最終結果是促進胃癌得病幾率增加[1-2]。③ 阿莫西林(AMX)在pH值低于4、克拉霉素CLR在pH值低于5時不穩定，易水解。顯然，通常胃酸pH值(1～2)更易使其迅速水解，從而使藥效降低[8]。④ 三聯療法導致HP的克拉霉素、甲硝唑抗性菌株頻現，抵抗率逐年上升，抗藥性使HP根治日益困難[9]。

研究表明：MK-6(甲萘醌-6)及未確定的一些醌類在HP呼吸中起重要作用。在HP中MK-6或MK-1充當著輔酶Q類似的角色作用[10]。MK-6是幽門諾桿菌電子轉移鏈中重要的移動組分，而電子轉移鏈的存在是通過氧化磷酸化合成ATP的前提條件。顯然，合成輔酶Q的結構類似物——結構更簡單的吡啶衍生物——可以與MK-6相競爭，從而抑制HP電子傳遞。另外，在吡啶衍生物2位引入長鏈烷基后，將有助于滲入外膜，并可能改變膜的流動性，從而引起通透性改變而起到殺菌作用[11]。Diggle 等[12-13]研究了2-烷基4-喹諾酮(AQs)可控制菌群的行為，認為AQs對銅綠假單胞菌、類鼻疽伯霍爾德桿菌、枯草桿菌及白色念珠菌可產生抑制。Liu等[14]揭示硫醚類化合物對HP的 MIC為8～64 μg/mL， 小鼠胃部脲酶活性可降低70%，體內活性好，且該化合物耐熱，100 ℃ 下仍保持良好的抗菌效果。為此，本研究合成了結構更簡單的2-烷基喹諾酮結構類似物——吡啶類化合物(合成路線見圖1)，并探究其抗幽門螺桿菌活性[15]。

圖1 吡啶衍生物合成路線

1 儀器與試劑

HWCL-1恒溫磁力攪拌器，鄭州長城儀器有限公司出品。PSL-1810型磁力攪拌低溫槽，EYELA東京理化器械株式會社出品。層析用硅膠，300～400目。

合成原料試劑均購于Adamas及General Regent。核磁(NMR)由Bruker Avance-600MHz測定(內標TMS)。質譜(MS)由Finnigan-LCQDECA (ESI-MS) 及Bruker Daltonics Bio TOF-Q測定。MGC AnaeroPack 系列2.5L厭氧培養罐由上海寶曼生物科技有限公司生產。AnaeroPack微需氧產氣袋由上海寶曼生物科技有限公司提供。幽門螺旋桿菌NCTCJ 99 sw-2由第三軍醫大學醫學檢驗系臨床微生物教研室提供。布氏肉湯由青島海博生物技術有限公司提供。腦心浸液瓊脂干粉由青島海博生物技術有限公司提供。選擇性抗生素(每毫升含萘啶酮酸1 mg、TMP 0.5 mg、萬古霉素0.3 mg、兩性霉素B 0.2 mg)由青島海博生物技術有限公司提供。瓊脂粉由成都科龍化工試劑廠生產。脫纖維羊血由廣州蕊特生物科技有限公司提供。小牛血清由杭州四季青有限公司提供。氧化酶試紙由杭州天和微生物試劑有限公司生產。尿素酶試紙由珠海市克迪科技開發有限公司生產。Nisin A由蘭州生物制品所提供。萬古霉素由華北制藥股份有限公司生產。實驗所用試劑均為市售分析純。

2 實驗方法

2.1 吡啶類化合物的合成

2.1.1 目標化合物2a～2c的合成

2a的合成：氮氣保護下，將0.26 g Na(11.3 mmol) 溶解在10 mL無水乙醇中，反應完成后冷卻至0～5 ℃，加入2-氯甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽(5 mmol)、1-己硫醇(6 mmol)，混合物室溫隔夜攪拌。反應完成后，真空旋除溶劑，殘留物低溫下加入20 mL冰水，以乙醚萃取(20 mL×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，真空旋除溶劑，殘留物硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯=3∶1～1∶1梯度洗脫)，可得到無色油狀液體1.14 g，收率為90%。 ESI-MS：m/z 254([M+H]+)。1H NMR (500 MHz,CDCl3):δ=8.20 (d,J=5.5 Hz,1H),6.61 (d,J=5.5 Hz,1H),3.78 (s,5H),2.50 (t,J=7.5 Hz,2H),2.17 (s,3H),1.50 (dt,J=15.0,7.4 Hz,2H),1.30-1.18 (m,6H),0.82 (t,J=7.0 Hz,3H).13CNMR (125 MHz,CDCl3):δ=163.80,157.32,147.28,120.03,104.34,55.16,36.16,31.80,31.21,29.25,28.34,22.33,13.83,10.43。

2b的合成：合成方法同2a。得到無色油狀液體1.10 g，收率為92%。ESI-MS：m/z 240 ([M+H]+)。1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ=8.25 (d,J=6.0 Hz,1H),6.66 (d,J=6.0 Hz,1H),3.84 (d,J=2.8 Hz,5H),2.55 (t,J=7.6Hz,2H),2.21 (s,3H),1.59-1.52 (m,2H),1.32-1.26 (m,4H),0.87 (t,J=6.8 Hz,3H).13CNMR (100 MHz,CDCl3):δ=164.04,157.55,147.47,120.27,104.55,55.37,36.37,32.01,31.05,29.20,22.26,13.95,10.63。

2c的合成：合成方法同2a。得到無色油狀液體1.05 g，收率為93%。ESI-MS：m/z 226 ([M+H]+)。1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ=8.17 (d,J=6.0 Hz,1H),6.58 (d,J=6.0 Hz,1H),3.76 (s,5H),2.49 -2.42 (t,J=7.6Hz,2H),2.14 (s,3H),1.50 (dt,J=15.2,7.6 Hz,2H),1.32-1.26 (m,2H),0.81 (t,J=7.2 Hz,3H).13CNMR (100 MHz,CDCl3):δ=163.97,157.44,147.39,104.50,76.87,55.31,36.26,31.61,31.53,21.91,13.60,10.55。

2.1.2 目標化合物6a～6c的合成

6a的合成：氮氣保護下，向己醇鈉(22 mmol鈉溶解在15 mL己醇中)滴加相應3-甲基4-甲氧基吡啶鹽酸鹽(10 mmol，溶解在10 mL己醇中)。滴加完成后，混合物加熱至90 ℃，攪拌18～20 h(TLC監控)。反應完成后冷卻至室溫，加入20 mL 冰水，以乙醚萃取(20 mL×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，真空旋除溶劑，殘留物柱層析(石油醚∶乙酸乙酯=3∶1-1∶1梯度洗脫)，可得到淡黃色油狀液體0.90 g，產率為76%。ESI-MS：m/z 238 ([M+H]+)。1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ=8.23 (d,J=3.2 Hz,1H),6.63 (d,J=3.2 Hz,1H),4.55 (t，J=3.2 Hz,2H),3.78 (dd,J=5.3,3.6 Hz,3H),3.45 (dd,J=6.4,2.0 Hz,2H),2.19 (d,J=2.8 Hz,3H),1.53 (d,J=6.4 Hz,2H),1.27-1.20 (m,6H),0.82 (t,J=4.0,2.0 Hz,3H).13CNMR (100 MHz,CDCl3):δ=164.05,156.32,147.55,121.69,105.20,73.32,70.76,55.27,31.59,29.64,25.78,22.54,13.96,10.15。

6b的合成：合成方法同6a。得到淺黃色油狀液體0.892 g，收率為80%。ESI-MS：m/z 224 ([M+H]+)。1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ=8.28 (d,J=5.6 Hz,1H),6.68 (d,J=5.6 Hz,1H),4.58 (s,2H),3.82 (s,3H),3.47 (t,J=6.8 Hz,2H),2.22 (s,3H),1.59-1.55 (m,2H),1.30-1.26 (m,4H),0.86 (t,J=6.8 Hz,3H).13CNMR (100 MHz,CDCl3):δ=164.10,156.34,147.59,121.74,105.24,73.34,70.82,55.33,29.39,28.30,22.47,13.97,10.19。

6c的合成：合成方法同6c。得到淺黃色油狀液體0.173 g，收率為83%。MS：m/z 210 ([M+H]+)。1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ=8.28 (d,J=5.6 Hz,1H),6.70 (d,J=5.6 Hz,1H),4.59 (s,2H),3.82 (s,3H),3.49 (t,J=6.8 Hz,2H),2.22 (s,3H),1.59-1.52 (m,2H),1.37-1.31 (m,2H),0.88 (t,J=7.2 Hz,3H).13CNMR (100 MHz,CDCl3):δ=164.10,156.35,147.61,121.75,116.86,105.25,104.57,73.37,70.52,55.33,31.79,19.32,13.85,10.19。

2.1.3 目標化合物3a-3c的合成

3a的合成：在氬氣保護下，將5 mmol 2a溶解在40 mL 無水二氯甲烷中。隨后加入25 mL飽和NaHCO3溶液?；旌衔锢鋮s至0 ℃，劇烈攪拌下滴加m-CPBA(77%，1.1 g)/二氯甲烷 (8.5 mL)。攪拌反應10～20 min(淀粉紙顯示過酸消耗完畢)，分離有機相，水相以二氯甲烷萃取，合并有機相，旋除溶劑，殘留物柱層析(石油醚∶乙酸乙酯=1∶1)，可得到無色油狀液體1.214 g，收率為84%。ESI-MS：m/z 290 ([M+H]+)。1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ=8.26 (d,J=5.6 Hz,1H),6.68 (d,J=5.6 Hz,1H),4.26 (d,J=12.8 Hz,1H),4.15 (d,J=12.8 Hz,1H),3.82(s,3H),2.77-2.71 (m,2H),2.22 (s,3H),1.75-1.71 (m,2H),1.25-1.22 (m,4H),0.83 (t,J=6.8 Hz,3H).13CNMR (100 MHz,CDCl3):δ=164.30,150.11,148.19,122.75,105.21,58.01,55.53,52.12,31.31,28.42,22.45,22.32,13.91,11.21。

3b的合成：合成方法同3a。得到無色油狀液體1.084 g，收率為85%。MS：m/z 256 ([M+H]+)。1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ=8.28 (d,J=5.6 Hz,1H),6.69 (d,J=5.6 Hz,1H),4.28 (d,J=12.8 Hz,1H),4.16 (d,J=12.8 Hz,1H),3.83 (s,3H),2.78-2.72 (m,2H),2.24 (s,3H),1.78 -1.74 (m,2H),1.38-1.27 (m,4H),0.87 (t,J=7.2 Hz,3H).13CNMR (400 MHz,CDCl3):δ=164.21,150.23,148.35,122.67,105.19,58.19,55.50,52.09,30.92,22.26,22.21,13.79,11.23。

3c的合成：合成方法同3a。得到無色油狀液體1.048 g，收率為87%。ESI-MS：m/z 242 ([M+H]+)。1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ=8.06 (d,J=5.6 Hz,1H),6.50 (d,J=5.2 Hz,1H),4.06 (d,J=12.8 Hz,1H),3.96 (d,J=12.8 Hz,1H),3.61 (s,3H),2.59-2.52 (m,2H),2.02 (s,3H),1.24-1.16 (m,2H),0.70 (t,J=7.2 Hz,3H).13CNMR (100 MHz,CDCl3):δ=164.05,149.96,148.09,122.41,105.11,57.79,55.38,51.56,24.31,21.78,13.49,11.02。

2.1.4 目標化合物4a的合成

將2a(2 mmol)溶解在10 mL氯仿中，隨后在室溫下加入m-CPBA(77%，0.536 g)/氯仿(10 mL)。室溫攪拌反應20 h。反應結束后，加入10% NaOH溶液，調節pH值至8左右，用二氯甲烷萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，真空旋除溶劑，殘留物硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯=1∶1，甲醇∶乙 酸乙酯=1∶3梯度洗脫)，可得到無色油狀液體0.245 g，收率為43%。ESI-MS：m/z 286 ([M+H]+)。1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ=8.30 (d,J=5.6 Hz,1H),6.75 (d,J=5.6 Hz,1H),4.44 (s,2H),3.86 (s,3H),3.08 (t,J=8 Hz 2H),2.30 (s,3H),1.88-1.80 (m,2H),1.44-1.36 (m,2H),1.31-1.27(m,4H),0.89 (t,J=6.8Hz,3H).13CNMR (100 MHz,CDCl3):δ=164.56,148.68,148.21,124.14,105.71,58.81,55.58,52.18,31.18,28.09,22.29,21.57,13.94,11.56。

2.1.5 目標化合物5a的合成

將3a(2.13 mmol，0.572 g)溶解在15 mL氯仿中，隨后加入m-CPBA(77%，0.914 g)/氯仿 (15 mL)，加熱回流3 h。反應完成后，冷卻至室溫。加入10% NaOH溶液調節pH值至8左右，用二氯甲烷萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，真空旋除溶劑，殘留物硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯=1∶1，甲醇∶乙酸乙酯=1∶3梯度洗脫)，可得到白色固體0.365 g，收率為57%。ESI-MS：m/z 302 ([M+H]+)。1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ=8.18 (d,J=7.2 Hz,1H),6.77 (d,J=7.2 Hz,1H),4.85 (s,2H),3.89 (s,3H),3.33 (t,J=8.0 Hz,2H),2.35 (s,3H),1.91 (dt,J=15.6,7.6 Hz,2H),1.46-1.39 (m,2H),1.31-1.27(m,4H ),0.88 (t,J=2.8 Hz, 3H).13CNMR (100MHz,CDCl3):δ=156.51,140.91,137.13,127.91,107.02,56.45,56.19,52.42,31.28,28.14,22.29,21.85,13.89,12.70。

2.2 吡啶類化合物抗幽門螺桿菌活性試驗

2.2.1 培養基制備

腦心浸液牛血清糊精瓊脂平板制備：稱取腦心浸液瓊脂干粉(BHI)5.2 g，加入瓊脂粉0.2 g、β-環糊精0.1 g，溶于93 mL蒸餾水中，121 ℃ 15 min 高壓滅菌。待培養基溫度降至50～55 ℃時，加入1 mL混合抗生素(選擇性抗生素中加入300 μL Nisin)、7 mL小牛血清及0.004%(mg·mL-1)的活菌染色劑TTC(氯代三苯基四氮唑)，混勻，趁熱用無菌移液管吸取15 mL培養基加入滅菌培養皿內(直徑90 mm)，放置于無菌工作臺上，冷卻凝固后用無菌袋包裝好，放置于4 ℃冰箱保存備用。

2.2.2 幽門螺桿菌菌懸液的制備

取冷凍保存的菌株立即放入37 ℃水浴30 s，用移液槍吸取50 μL加入腦心浸液血糊精瓊脂平板，用滅菌接種環密集劃線后，放于厭氧罐中，加入微需氧產氣袋，放于37 ℃恒溫培養箱養2 d后，在平板中加入布氏肉湯1 mL，用L棒刮下菌苔，用比濁法將菌濃度調節至1×109 CFU·mL-1，備用。

2.2.3 樣品配制

用50% PEG將樣品配制10 μg·mL-1、1 μg·mL-1兩個濃度。

2.2.4 活性評價

用直徑10 mm的打孔器在抑菌平板上打孔，取出孔內培養基后，每孔加樣品100 μL，然后將平板放于厭氧罐中，加入微需氧產氣袋，放于37 ℃恒溫培養箱培養48 h后觀察結果。每個化合物活性評價均經過3～5次重復驗證實驗，實驗數據均是經過統計學分析得到，見表1。

表1 合成吡啶衍生物抗HP活性結果±s)

3 討論

對合成的2位烷基取代吡啶類化合物進行活性測定，實驗結果見表1。由2a～2c可以看出：化合物2a活性較好。由3a～3c可知：3a抗HP活性較好。從6a～6c可知:6a抗Hp活性較好。由此可以得出:2位取代的烷基鏈增長，活性有所增加，但是隨著烷基鏈的延長，物質的脂溶性增加，成藥性降低。從表1可以看出：4a和5a在10 μg·mL-1是幾乎沒有活性；3c和6c在1 μg·mL-1時幾乎沒有活性。由2a、3a、4a、5a和6a，2b、3b和6b，2c、3c和6c可以看出：吡啶硫醚類、吡啶醚類、吡啶亞砜類、吡啶亞砜氮氧化物、吡啶砜氮氧化物類化合物抗幽門活性依次降低。2a、6a表現出較好的抗幽門諾桿菌活性，可做為新的先導化合物，繼續進行深入、系統的構效關系研究及機制研究，為治療抗幽門螺桿菌的新藥篩選提供新思路。

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(責任編輯 何杰玲)

Synthesis and Anti-HelicobacterPyloriActivity of Pyridine Derivatives

ZHONG Meng, DING Rui, LIN Hua-xin, SONG Xin-pei, ZOU Yuan-jun, WANG Rui, ZHENG Yi-min

(College of Pharmacy and Bioengineering, Chongqing University of Technology, Chongqing 400054, China)

We compounded a series of pyridine derivatives and evaluated its activity of anti-Helicobacterpylorito get lead compounds with higher activity. The target compounds were synthesized through nucleophilic substitution, oxidation bym-CPBA using 2-chloromethyl-4-methoxy-3-methylpyridine hydrochloride as starting material, and evaluated anti-Helicobacterpyloriactivity of pyridine derivatives by the agar diffusion method and amoxicillin as positive control. The target compounds were successfully synthesized and verified by13CNMR,1H NMR and MS spectra, which included 2a～2c, 3a～3c, 4a, 5a, 6a～6c, etc. 11compouds altogether, and then found that 2a and 6a exhibited comparable efficacy to amoxicillin. A new family of anti-Helicobacterpyloriactivity of pyridine derivatives is disclosed.

pyridine derivative; lead compound;Helicobacterpylori; synthesis; amoxicillin

2017-01-04 基金項目：重慶高校創新團隊建設計劃資助項目(CXTDX201601031)

鐘猛(1990—)，男，碩士研究生，主要從事微生物與生化藥學研究，E-mail：zhongmeng789@163.com；通訊作者 王銳，男，博士，副教授，主要從事新藥設計與合成研究，E-mail：wangrx1022@163.com。

鐘猛，丁銳，林華鑫，等.吡啶衍生物合成及抗幽門螺桿菌活性研究[J].重慶理工大學學報(自然科學)，2017(5):105-110.

format：ZHONG Meng, DING Rui, LIN Hua-xin, et al.Synthesis and Anti-HelicobacterPyloriActivity of Pyridine Derivatives[J].Journal of Chongqing University of Technology(Natural Science)，2017(5):105-110.

10.3969/j.issn.1674-8425(z).2017.05.018

R914

A

1674-8425(2017)05-0105-06