甲磺酸阿帕替尼治療晚期胃癌的療效及安全性分析

郎豐平 趙毓毅 范 鵬

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甲磺酸阿帕替尼治療晚期胃癌的療效及安全性分析

郎豐平 趙毓毅 范 鵬

目的 探討甲磺酸阿帕替尼治療晚期胃癌的臨床療效及安全性。方法 回顧性分析接受甲磺酸阿帕替尼治療的晚期胃癌患者28例，既往均接受過二線及二線以上治療。14例患者作為對照組接受甲磺酸阿帕替尼模擬片，14例患者作為觀察組接受甲磺酸阿帕替尼片，劑量均為850 mg，1次/天，早餐后服用。采用RECIST、NCI以及CTC標準對比分析2組患者治療療效以及藥物不良反應。結果 觀察組患者PR、SD、PD、RR以及DCR顯著優于對照組，差異具統計學意義(P<0.05)；但2組患者OS和PFS相比較，差異不具統計學意義(P>0.05)。觀察組中AFP陽性胃癌患者OS和PFS顯著高于AFP陰性胃癌患者，差異具統計學意義(P<0.05)。甲磺酸阿帕替尼主要不良反應表現為骨髓抑制等血液毒性和手足綜合征等非血液毒性，其中高血壓發生率為64.3%、骨髓抑制發生率為78.6%，不良反應發生多為Ⅰ～Ⅱ級，無Ⅳ級不良反應發生。結論 甲磺酸阿帕替尼治療晚期胃癌，療效確切，不良反應患者可耐受，可推廣使用。

甲磺酸阿帕替尼；晚期胃癌；臨床療效；不良反應

(ThePracticalJournalofCancer，2017，32：996～998)

胃癌是全球性常見惡性腫瘤，其發病率僅次于肺癌、乳腺癌，據世界衛生組織公布數據表明我國胃癌新發病例和死亡病例占全球40%以上[1]，胃癌早期癥狀不典型，加之我國普查率較低，致使70%左右胃癌患者就診時已達中晚期。中晚期胃癌已無手術指證，主要采用化療為主的綜合治療，從而達到延長患者生存期的臨床效果[2]。甲磺酸阿帕替尼是我國自主研制的抗血管生成藥物，作為靶向治療的熱點藥物，其臨床治療療效及安全性成為關注的焦點，本研究對甲磺酸阿帕替尼的臨床應用進行如下報告。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析我院2014年1月至2015年1月接受甲磺酸阿帕替尼治療的晚期胃癌患者28例。對照組14例，男性9例，女性5例，年齡39～81歲，平均年齡(52.5±10.8)歲；高分化3例，中分化4例，低分化7例。觀察組14例，男性8例，女性6例，年齡35～81歲，平均年齡(53.7±11.1)歲；高分化4例，中分化4例，低分化6例。納入標準：所有患者均未行手術治療，既往接受二線或二線以上治療失敗、疾病進展、復發，病理組織分型為腺癌，腫瘤分期為Ⅳ期，預計生存期≥3個月。

1.2 方法

所有患者接受入院檢查后，對照組接受甲磺酸阿帕替尼模擬片，觀察組接受甲磺酸阿帕替尼片，2組患者藥物劑量均為850 mg，1次/天[3]，早餐后半小時服用，28 d為1個給藥周期，2個周期后評價臨床療效及安全性。治療期間患者出現與甲磺酸阿帕替尼相關Ⅲ度及以上不良反應或者不良反應不可耐受時，可暫停或減量治療。

1.3 觀察指標

采用實體瘤療效評價標準[4](RECIST)評價臨床療效，包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)，總緩解率(RR)=(完全緩解+部分緩解)÷總病例數×100%；疾病控制率(DCR)=(完全緩解+部分緩解+穩定)÷總病例數×100%。生存期(OS)為從患者接受甲磺酸阿帕替尼治療開始計算直至患者死亡或失訪；無進展生存期(PFS)則表示從接受甲磺酸阿帕替尼治療開始直至腫瘤進展、患者死亡或失訪。不良反應：根據WHO發布抗腫瘤藥物不良反應NCI CTC3.0版體系評分，分為0～Ⅳ度。

1.4 統計學分析

采用SPSS18.0統計學軟件處理所有數據資料，計量資料行t檢驗，計數資料行卡方檢驗，以P<0.05為差異具統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者近期療效比較

觀察組患者PR、SD、RR以及DCR顯著高于對照組，差異具統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者近期療效比較(例，%)

2.2 2組患者遠期療效比較

2組患者OS和PFS相比較，差異不具統計學意義(P>0.05)；觀察組中AFP陽性胃癌患者OS和PFS顯著高于AFP陰性胃癌患者，差異具統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 對比分析2組患者遠期療效比較

注：*為組內比較，差異具統計學意義(P<0.05)。

2.3 甲磺酸阿帕替尼治療的不良反應發生率

甲磺酸阿帕替尼主要不良反應表現為骨髓抑制等血液毒性和手足綜合征等非血液毒性，其中高血壓發生率為64.3%、骨髓抑制發生率為78.6%，不良反應發生多為Ⅰ～Ⅱ級，Ⅳ級不良反應發生率為0.0%。見表3。

表3 甲磺酸阿帕替尼治療的不良反應發生率/例

3 討論

胃癌靶向治療是目前臨床上的熱點，其中抗血管生成靶向藥物更少研究的焦點[5]，惡性腫瘤的發生、發展離不開血液的持續供給，因此抗血管生成被認為是治療腫瘤的重要方法。甲磺酸阿帕替尼作為我國自主研發的口服酪氨酸激酶抑制劑，可明顯改善臨床二線治療失敗的胃癌患者生存結局[6]。

晚期胃癌患者接受一線、二線化療獲得最佳支持治療僅帶來5個月左右的生存獲益，二線治療失敗尚無其他靶向藥物被批準用于晚期胃癌的治療，甲磺酸阿帕替尼主要通過阻斷血管內皮細胞生長因子與其受體結合后的信號傳導，抑制腫瘤血管生成[7]，達到治療胃癌的目的。本研究中觀察組患者部分緩解率(21.4%)、穩定率(57.1%)、進展率(21.4%)、總緩解率(21.4%)以及疾病控制率(78.6%)均顯著優于對照組，差異具統計學意義。腫瘤惡性生長的重要環節即血管的形成，且腫瘤的侵襲、轉移與血管發生關系密切，阿帕替尼正是發揮強效抑制腫瘤血管生成的作用。本研究所得數據均略高于文獻報道[8]，可能與病例數較少有關。本研究中觀察組患者生存期為7～8個月，無進展生存期為3～4個月，與對照組相比較，差異不具統計學意義。臨床隨機對照研究結果顯示[3]服用甲磺酸阿帕替尼的晚期胃癌患者PFS為3.67個月，與本文研究基本一致。本研究觀察組中AFP陽性胃癌患者OS和PFS顯著高于AFP陰性胃癌患者，差異具統計學意義(P<0.05)。可能原因為AFP陽性胃癌患者中血管內皮細胞生長因子的表達頻率相較于AFP陰性胃癌患者表達頻率高[9]，因而AFP陽性胃癌患者成為甲磺酸阿帕替尼治療的獲益人群。

甲磺酸阿帕替尼主要不良反應表現為骨髓抑制等血液毒性和手足綜合征等非血液毒性[10]。本研究中高血壓發生率為64.3%、骨髓抑制發生率為78.6%，不良反應發生多為Ⅰ～Ⅱ級，Ⅳ級不良反應發生率為0.0%。手足綜合征的發生會降低患者生活質量，嚴重者需停藥，影響抗腫瘤治療臨床效果，多數患者可通過對癥治療減輕。高血壓的發生多在用藥后2周左右，一般可通過合用降壓藥物得到控制。血小板減少、白細胞降低等骨髓抑制不良反應應立即做相應處理，嚴重者建議停藥。本研究并未出現Ⅳ級不良反應，所有患者均完成治療療程，說明總體上甲磺酸阿帕替尼的耐受性較好，患者可以控制不良反應增加治療依從性，以防治療中斷而影響最終治療效果。鑒于本藥上市時間較短，有關甲磺酸阿帕替尼的最佳給藥強度、用藥終點、不良反應的處理以及遠期效果等還需進一步積累臨床證據，我們將繼續對本藥物的臨床應用探討給予密切臨床觀察。

綜上所述，甲磺酸阿帕替尼治療晚期胃癌可獲得較好臨床療效，不良反應經積極對癥處理或藥物減量處理后患者可耐受。

[1] World Health Organization.Health statistics and information systems：WHO mortalitydatabase[EB/OL].2014[2015-08-10]http：//who.int/healthinfo/mortality_data/en/.

[2] Kadokawa Y，Sonoda K，Nakajima S，et al.Advanced gastric cancer in an elderly woman showing histopathologic CR after a course of S-1 and CDDP combination therapy〔J〕.Gan To Kagaku Ryoho，2010，37(4)：711-713.

[3] Li J，Qin S，Xu J，et al.Apatinib for chemotherapy-refractory advanced metastatic gastric cancer：results from a randomized，placebo-controlled，parallel-arm，phase Ⅱ trial〔J〕.J Clin Oncol，2013，31(26)：3219-3225.

[4] Kozloff M，Yood MU，Berlin J，et al.Clinical outcomes associated with bevacizumab containing treatment of metastatic colorectal cancer：the BRiTE observational cohort study〔J〕.Oncologist，2009，14(9)：862-870.

[5] 趙鵬飛，曹邦偉.晚期胃癌分子靶向治療研究現狀〔J〕.臨床與病理雜志，2015，35(8)：1570-1578.

[6] Li J，Qin S，Xu J，et al.Apatinib for chemotherapy-refractory advanced metastatic gastric cancer：results from a randomized placebocontrolled，parallel-arm，phase Ⅱ trial〔J〕.J Clin Oncol，2013，31(26)：3219-3225.

[7] 張 力，李 凱，史美祺，等.甲磺酸阿帕替尼片治療晚期非鱗非小細胞肺癌隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心Ⅱ期臨床研究〔C〕.第十五屆全國臨床腫瘤學大會暨2012年CSCO學術年會，2012.

[8] 王 博，宋麗杰，牛鵬云，等.阿帕替尼治療晚期胃癌的臨床療效及預后〔J〕.世界華人消化雜志，2016，24(5)：759-764.

[9] 張海寧，趙曉寧，楊言蘋.AFP在胃癌中的表達意義及其與VEGF的關系〔J〕.現代腫瘤醫學，2011，19(1)：106-108.

[10] 趙成龍，張閩閩，陳 楊，等.2例阿帕替尼致不良反應的藥學監護〔J〕.中國新藥雜志，2016，25(2)：238-240，197.

(編輯：甘 艷)

Clinical Efficacy and Safety of Apatinib Mesylatefor Patients with Advanced Gastric Cancer

LANGFengping,ZHAOYuyi,FANPeng.

WanjieTumorHospital，Zibo，255213

Objective To analyze the clinical efficacy and safety of apatinib mesylate in the treatment of patients with advanced gastric cancer.Methods A retrospective analysis of 28 patients with advanced gastric cancer received apatinib mesylate treatment were conducted，all patients had previously received second-line or more than second-line treatment，14 patients in the control group received the apatinib mesylate simulation tablets，14 patients in the observation group received apatinib mesylate tablets，doses were 850 mg，1 times/d，patients took it after breakfast.Using RECIST，NCI and CTC standard to compare and analyze the curative effect and adverse drug reaction between the 2 groups.Results The incidence of PR，SD，PD，RR and DCR in the observation group were significantly higher than those of the control group，the difference was statistically significant (P<0.05).The differences between the 2 groups in PFS and OS were not statistically significant (P>0.05)；the PFS and OS of AFP positive gastric cancer patients in the observation group were significantly higher than the AFP negative patients with gastric cancer，the difference was statistically significant(P<0.05).The main adverse reactions of apatinib mesylate were blood toxicity such as bone marrow suppression and non hematologic toxicity such as hand foot syndrome and so on，the incidence of hypertension was 64.3%，and the incidence of bone marrow suppression was 78.6%，the incidence of adverse reactions was grade Ⅰ to Ⅱ，and the incidence of adverse reaction was 0.0%.Conclusion Apatinib mesylate in the treatment of advanced gastric cancer survival benefit is exact，its adverse reactions are tolerable，and it can be popularized.

Apatinib mesylate；Advanced gastric cancer；Clinical curative effect；Adverse reaction

255213 山東省淄博萬杰腫瘤醫院

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.06.037

R735.2

A

1001-5930(2017)06-0996-03

2016-08-08

2017-03-09)