神經鈣調蛋白抑制劑、環磷酰胺治療兒童激素耐藥型腎病綜合征療效差異的系統評價

李冀

(中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院，北京100730)

·臨床研究·

神經鈣調蛋白抑制劑、環磷酰胺治療兒童激素耐藥型腎病綜合征療效差異的系統評價

李冀

(中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院，北京100730)

目的 系統評價神經鈣調蛋白抑制劑(CNI)、環磷酰胺(CTX)治療兒童激素耐藥型腎病綜合征療效的差異。方法 檢索Pubmed數據庫和CNKI、萬方數據庫、維普數據庫中有關CNI(環孢素A或者他克莫司)、CTX治療兒童激素耐藥型腎病綜合征療效差異的隨機對照研究。由兩位獨立的研究者對入選的文獻按納入標準和排除標準進行篩選，并評價文獻質量。提取納入文獻中兒童激素耐藥型腎病綜合征患者的治療方案、治療6個月時的有效(完全緩解+部分緩解)率和完全緩解率。其中采用CNI治療者為CNI組，CTX治療者為CTX組。采用Reviewer Manager5.2軟件比較CNI、CTX組治療6個月時的有效率、完全緩解率。 對納入研究的文獻數據進行異質性檢驗，I2<40%表示各研究之間無顯著異質性。結果 共檢索到67篇文獻，根據納入和排除標準最終11篇文獻納入本研究，共912例患者，其中CNI組497例、CTX組415例。隨訪6個月時，CNI組56例、CTX組49例失訪。治療6個月時CNI組、CTX組有效率分別為81.2%(358/441)、41.3%(151/366)，CNI組有效率高于CTX組(RR為2.13， 95%CI為1.64～ 2.78，I2=32%，P<0.05)；治療6個月時CNI組、CTX組完全緩解率分別為45.1%(199/441)、13.1%(48/366)，CNI組完全緩解率高于CTX組(RR為2.63， 95%CI為1.47～3.80，I2=17%，P<0.05)。結論 CNI治療兒童激素耐藥型腎病綜合征的療效優于CTX。

腎病綜合征；激素耐藥型腎病綜合征；兒童；神經鈣調蛋白抑制劑；環孢素A；他克莫司；環磷酰胺

腎病綜合征是由于腎小球濾過屏障受損，導致通透性升高，大量血液中的蛋白質進入尿液并丟失，進而導致的一系列臨床癥候群，臨床表現為低蛋白血癥、蛋白尿、水腫和高脂血癥。可繼發于狼瘡性腎炎、糖尿病腎病和紫癜性腎炎等(稱為繼發性腎病綜合征)。原發性的腎病綜合征病因不明，好發于兒童[1～3]。糖皮質激素是治療兒童原發性腎病綜合征的首選藥物，但約20%的患兒應用足量糖皮質激素[1.5～2.0 mg/(kg·d)] 8周癥狀仍不緩解，尿蛋白仍為陽性，稱為兒童激素耐藥型腎病綜合征。對此類患兒，臨床上一般采用免疫抑制劑治療，環磷酰胺(CTX)和神經鈣調蛋白抑制劑(CNI)環孢素A、他克莫司均為常用藥物[4,5]。本研究對CNI、CTX治療兒童激素耐藥型腎病綜合征的療效進行系統評價。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索Pubmed數據庫和CNKI、萬方數據庫、維普數據庫中2000年以來有關CNI(環孢素A或者他克莫司)、CTX治療兒童激素耐藥型腎病綜合癥的相關文獻。英文檢索詞包括nephritic syndrome,lipoid nephrosis,nephrosis,cyclosporine, tacrolimus，cyclophosphamide。中文檢索詞包括腎病綜合征、激素耐藥性腎病綜合征、環孢素A、他克莫司、環磷酰胺。

1.2 文獻篩選 由兩位獨立的文獻評價者按照納入排除標準對入選的與研究內容相關的文獻進行篩選，如果遇到分歧需要經過討論或是由第三位評價人進行探討。文獻納入標準：①隨機對照研究；②研究對象為1～18歲的兒童；③分為兩組，一組采用CNI(環孢素A或他克莫司)治療，一組采用CTX治療；④隨訪時間12個月以上，療效評價指標中有治療6個月有效(完全緩解+部分緩解)率、完全緩解率和治療12個月有效率。排除成人及繼發性腎病綜合征。

1.3 文獻質量評價 采用Cochrane reviewer/s Handbook 5.0.1[6]推薦的評價標準對納入的文獻質量進行評價，共分為四項:①隨機方法充分(或不明確或不充分)計1分；②分組情況清晰(或不明確或不清晰)計1分；③采用的盲法是單盲(或雙盲或三盲)計1分；④隨全程隨訪，隨訪人數保持在90%以上計1分。。對納入的文獻質量評價：①設計有局限性；②結果與大多數文獻不一致；③結果不精確；④有偏倚；⑤樣本量大；⑥控制因素確切；⑦具有量效關系。符合①～④項每項扣1分，符合⑤～⑦項每項加1分。最后得分5分以上者為高質量文獻。剔除非高質量文獻。

1.4 資料提取 提取資料的過程由兩名文獻評價者獨立完成，進行交叉核對，為保證篩選的公正，在提取資料時并不提及作者、刊物名稱、年代及出版地。提取的內容包括患者臨床資料、分組、治療方法、療效評價標準、隨訪結果。采用CNI治療者為CNI組，采用CTX治療者為CTX組。

1.5 評價指標及方法 兩組均隨訪12個月以上，并在治療6個月時采用以下標準評價療效。臨床癥狀體征完全消失，連續3次行尿蛋白定性檢查均為陰性或者24 h尿蛋白低于0.1 g為完全緩解；臨床癥狀體征有明顯好轉或者改善，外周血總蛋白大于30 g/L，24 h尿蛋白高于0.1 g但低于50 mg/kg為部分緩解；臨床癥狀體征無好轉或者改善，外周血總蛋白低于30 g/L，尿蛋白定性檢查結果持續陽性或者24 h尿蛋白定量高于50 mg/kg為無緩解。完全緩解和部分緩解為有效，無緩解為無效。 采用Reviewer Manager5.2軟件比較CNI、CTX組患者治療6個月時有效(完全緩解+部分緩解)率、完全緩解率。計算各結局指標的相對危險度(RR)、95%可信區間(95%CI)。

1.6 異質性檢驗 對納入研究的文獻數據進行異質性檢驗，I2<40%表示各研究之間無顯著異質性。

2 結果

共檢索到67篇文獻，根據納入和排除標最終11篇文獻[7～17]納入本研究，共912例患者，其中CNI組497例、CTX組415例,見表1。入選文獻質量評分為8分3篇、7分6篇，6分2篇，均質量較高。隨訪6個月時，CNI組56例、CTX組49例失訪。治療6個月時CNI組、CTX組有效率分別為81.2%(358/441)、41.3%(151/366)，CNI組有效率高于CTX組(RR為2.13， 95%CI為1.64～ 2.78，I2=32%)；治療6個月時CNI組、CTX組完全緩解率分別為45.1%(199/441)、13.1%(48/366)，CNI組完全緩解率高于CTX組(RR為2.63，95%CI為1.47～3.80，I2=17%)。

表1 納入研究的基本特征

3 討論

兒童激素耐藥型腎病綜合征病因復雜，治療效果不佳。原發性腎病綜合征有微小病變、系膜增生性腎小球腎炎、局灶性腎小球硬化、膜性腎小球腎炎、系膜毛細血管性腎小球腎炎五種病理類型。局灶性腎小球硬化、系膜增生性腎小球腎炎、膜性腎小球腎炎是兒童激素耐藥型腎病綜合征最常見的病理類型[18]，尤其是局灶性腎小球硬化、膜性腎小球腎炎對糖皮質激素的敏感性非常差。文獻報道，兒童激素耐藥型腎病綜合征與糖皮質激素受體信號途徑異常、機體免疫功能紊亂、某些相關基因點突變等有關。

本研究結果顯示， CNI、CTX均可用于治療兒童激素耐藥型腎病綜合征，但CNI的效果優于CTX。本研究CNI組治療6個月總有效率和完全緩解率均高于CTX組，考慮與CNI、CTX治療兒童激素耐藥型腎病綜合癥機制的差異有關。CTX是一種烷化劑，進入體內后在肝微粒體酶催化下分解釋放出烷化作用很強的氯乙基磷酰胺，抑制細胞代謝，同時作用于細胞分裂周期G2期和S期，抑制細胞周期進展，繼而抑制細胞增殖[19～22]；同時，CTX可減少B淋巴細胞分泌抗體，干擾DNA合成，抑制T細胞介導的非特異性炎癥，誘導免疫耐受，對細胞免疫和體液免疫均有抑制作用[23～25]。CTX臨床主要用于治療腫瘤，其細胞毒作用較強，免疫抑制作用一般。CNI(環孢素A、他克莫司)可以通過特異性結合細胞中的神經鈣調蛋白，抑制CD4+T 細胞分泌IL-2、IL-3、干擾素γ，進而抑制CD4+T 細胞活化，同時抑制B淋巴細胞活化，其免疫抑制作用強于CTX[26]。另外環孢素A、他克莫司還選擇性作用于入球小動脈，使入球小動脈收縮，降低腎小球基底膜通透性，從而直接降低尿蛋白[27]。而目前臨床上評價腎病綜合征的治療效果，主要是通過尿蛋白定量變化。這可能是CNI治療兒童激素耐藥型腎病綜合征療效優于CTX的原因。

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