帕金森病與疲勞

李蒙燕 張惠麗 鄭 浩

廣州市第一人民醫院神經科 廣州 510180

帕金森病與疲勞

李蒙燕 張惠麗 鄭 浩

廣州市第一人民醫院神經科 廣州 510180

目的 探討異質性帕金森病(Parkinson’s disease，PD)患者出現疲勞的臨床特征及疲勞與運動及非運動癥狀的關聯，明確癥狀的歸屬，以期尋找緩解癥狀的治療方法。方法 連續收集2014-04-2016-06就診于廣州市第一人民醫院神經科運動障礙疾病門診及住院的144例PD患者的病歷資料，按帕金森病異質分組原則分組，全部患者采用疲勞嚴重程度(fatigue severity scale，FSS)和疲勞量表(fatigue scale，FS-14)評價疲勞，同時完成PD運動癥狀(motor symptoms，MS)、非運動癥狀(no-motor symptoms，NMS)、日常生活能力及質量相關的量表分析。結果 144例PD患者中，有疲勞癥狀60例(41.47%)，疲勞組中早期PD且無其他NMS癥狀10例。異質性帕金森病不同組別比較顯示強直為主型、女性及中晚期PD患者發生疲勞機會增加。單因素分析示，PD患者年齡、病程、H-Y分級、運動癥狀評分(UPDRS評分Ⅲ(R)、 UPDRS評分Ⅲ總分)及UPDRS Ⅳ部分得分疲勞組得分均高于非疲勞組；非運動癥狀評分(NMSS)提示，疲勞組患者的NMS出現程度及頻率均較非疲勞組嚴重，差異有統計學意義(P<0.05)；疲勞組精神情緒總體狀況(UPDRS Ⅰ)、抑郁(HAMD)、焦慮(HAMA)、白天嗜睡(ESS)均明顯高于非疲勞組；MMSE評分證實2組患者智能正常，差異無統計學意義(P>0.05)，但疲勞組較非疲勞組MMSE得分有下降趨勢；疲勞組日常生活動能力(UPDRS Ⅱ)和生活質量PDQ39評分均顯著高于非疲勞組，英格蘭日常生活能力量表Schwab顯著低于非疲勞組，差異均有統計學意義(P<0.05)。多重線性回歸分析，NMSS程度、焦慮、抑郁評分與疲勞顯著相關。結論 PD患者疲勞的發生率高；異質性帕金森病發生疲勞幾率不同；單因素分析疲勞組PD患者病程更長，運動癥狀及病情更嚴重，NMS更多、更重，生活質量更差；NMSS的程度、焦慮、抑郁是導致疲勞的主要原因；部分疲勞組患者的疲勞發生與MS及NMS無關，提示疲勞可能是PD病程中的獨立的非運動癥狀之一。

帕金森病；疲勞；異質性；運動癥狀；非運動癥狀

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是常見的神經系統退行性疾病，臨床除靜止性震顫、肌強直、運動遲緩及步態和姿勢異常等運動癥狀外(motor symptoms，MS)，在運動癥狀出現前及出現后還存在多樣非運動癥狀(non-motor symptoms NMS)，臨床表現多樣，如頭暈、快動眼睡眠行為異常、神經精神癥狀、嗅覺味覺減退、性功能障礙、疲勞等。與其他NMS癥狀相比，疲勞是較少引起醫患雙方關注的NMS，相關研究較少。本文采用疲勞嚴重程度(fatigue severity scale，FSS)和疲勞量表(fatigue scale，FS-14)研究異質性PD患者的疲勞臨床特點、疲勞與運動及非運動癥狀的關聯，及其對日常生活能力和質量的影響，期望能尋找導致疲勞的原因，及時干預，提高PD患者的生活質量。

1 資料與方法

1．1 一般資料 連續收集2014-04-2016-06就診于廣州市第一人民醫院的神經科運動障礙疾病門診及住院部PD患者共144例，記錄人口學資料，包括姓名、性別、年齡、病程、主要的癥狀體征(包括側別)及臨床類型。入選患者診斷均符合英國PD腦庫(UKPDS)的診斷標準，排除繼發性帕金森綜合征和帕金森疊加綜合征。

1．2 方法 采用疲勞量表(fatigue severity scale，FSS)評價疲勞嚴重程度，9個問題的答案分為1分(完全不同意)至7分(完全同意)，FSS分值>4分界定為疲勞，以此分為PD疲勞組和非疲勞組。進一步對疲勞組和非疲勞組患者進行FS-14量表評測，FS-14量表由14項目組成，其中8個項目反映體力疲勞，6個項目反映腦力疲勞，分值越高，反映疲勞越嚴重。

采用統一帕金森病評分表(unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS)和統一PD評定量表第五部分修訂的Hoehn&Yahr(H-Y)分期評價PD的生活質量、運動障礙和疾病嚴重程度；采用帕金森病非運動癥狀評價量表(non-motor symptom quest，NMSS)評價PD患者NMS的發生的頻率和程度，采用漢密爾頓焦慮(Hamilton anxiety scale，HAMA)或抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)評價精神狀態，采用簡易精神狀態檢查量(mini-mental state examination，MMSE)評價認知功能，采用愛潑沃斯嗜睡量表(Epworth sleeping scale，ESS)評價日間嗜睡程度；采用Schwab英格蘭日常生活活動量表及UPDRS Ⅱ評價日常生活能力，采用39項帕金森病生活質量問卷(Parkinson disease quality of life questionnaire-39，PDQ-39)評價生活質量。

臨床異質性分型方法：以發病年齡為標準的早發組(≤50歲)、晚發組(>50歲)；以性別為標準的男性組、女性組；依據運動障礙表現的混合型、震顫型和強直型；依據修訂的Hoehn-Yahr(H-Y)分期分為早期(1～2.5級)、中晚期(3級以上)。

2 結果

2．1 PD伴發疲勞的發生率 144例PD患者中伴發疲勞60例(41.67%)，FSS(5.16±0.92)分；不伴發疲勞84例(58.33%)，FSS(2.33±1.13)分。其中疲勞組剔除抑郁、焦慮、日間嗜睡因素，H-Y分期屬于早期(1～2期)的PD患者10例。

2．2 PD患者人口學資料 PD患者共144例，男77例(53.47%)，女67例(46.52%)；年齡42～87(66.28±10.60)歲；病程0.2～23(3.00±7.00)a；臨床分型包括震顫型16例(11.11%)，強直型59例(40.97%)及混合型69例(47.91%)；H-Y分級早期100例(69.44%)，中晚期44例(30.56%)，早發組(≤50歲)14例(9.7%)，晚發組(>50歲)130例(90.23%)。

2．3 2組一般資料與臨床異質性分組對比 將疲勞組和非疲勞組的一般資料進行比較，結果顯示，2組在人數(41.67% vs 58.33%)及年齡(64.9±11.01 vs 64.94±10.16)方面差異無統計學意義(P>0.05)，但疲勞組病程遠長于非疲勞組(7.02±5.70 vs 3.56±3.62，P=0.00)。臨床異質性分組對比，以性別劃分2組患者雖然卡方檢驗無統計學差異(P=0.1)，但男性患者發生疲勞的機會較少(31.16%vs68.83%)，女性則疲勞發生率略高(53.73% vs 46.26%)；以運動障礙類型劃分，震顫型的PD患者發生疲勞機會較少(31.25% vs 68.75%)，雖然三者之間卡方檢驗無統計學差異，但強直型較震顫型發生疲勞有增高的趨勢；根據H-Y分級嚴重程度劃分的早期組出現疲勞的機會較少(35% vs 65%)，到中晚期發生率明顯增加，差異有統計學意義(P=0.01)；以發病年齡劃分的早發組(≤50歲)和晚發組(>50歲)患者出現疲勞的幾率差異無統計學意義(P=0.92)。見表1。

表1 疲勞組與非疲勞組一般資料及臨床異質性分組對比 [n(%)]

2．4 疲勞組與非疲勞組臨床特點對比 疲勞組PD患者無論FS-14腦力還是體力得分均高于非疲勞組；2組H-Y級別對比(2.70±0.80 vs 2.23±0.58)，疲勞組病情嚴重度遠高于非疲勞組，有顯著性差異(P=0.00)；運動癥狀(MS)方面 UPDRS Ⅲ部分總分疲勞組高于非疲勞組(33.83±18.01 vs 26.83±13.85)，有顯著性差異(P=0.01)，而 UPDRS第Ⅲ部分L及R評分疲勞組與非疲勞組得分無顯著性差異(均P>0.05)，說明疲勞發生與疾病累計的偏側無關；UPDRS第Ⅳ部分評分(2.48±3.06 vs 1.23±2.03)2組間差異有統計學意義(P=0.01)，疲勞組出現遠期運動并發癥的程度更重；非運動癥狀評分(NMSS)提示疲勞組患者的非運動癥狀出現的程度及頻率(24.26±12.82 vs 10.95±9.13，34.83±15.11 vs 18.49±16.68)均較非疲勞組嚴重，差異有統計學意義(P=0.00)；疲勞組精神情緒總體狀況(UPDRS Ⅰ)、抑郁(HAMD)、焦慮(HAMA)、白天嗜睡(ESS)均明顯高于非疲勞組(P<0.05)；MMSE評分證實2組患者智能正常(24.18±6.34 vs 26.70±3.84)，差異無統計學意義(P=0.07)，但疲勞組較非疲勞組MMSE得分有下降的趨勢；疲勞組日常生活動能力(UPDRS Ⅱ部分)(14.18±8.65 vs 8.49±5.76)和生活質量PDQ39評分(42.94±33.35 vs 21.55±24.02)均顯著高于非疲勞組，英格蘭日常生活能力量表Schwab顯著低于非疲勞組(66.50±27.85 vs 84.88±20.21)，差異均有統計學意義(P=0.00)。見表2。

表2 疲勞組與非疲勞組臨床特點對比±s)

2．5 影響PD疲勞(FSS)的各因素相關系數 對影響疲勞的可能因素與FSS評分分別進行單因素相關分析發現，與FSS評分顯著相關的因素包括年齡、病程、H-Y分級、UPDRS評分Ⅰ、 UPDRS評分Ⅱ、UPDRS評分Ⅲ(R)、 UPDRS評分Ⅲ總分及Ⅳ部分、HAMA、HAMD、ESS、NMSS(程度)、NMSS(頻率)、PDQ39和 Schwab評分。見表3。

2．6 疲勞相關因素的多重線性回歸分析 以FSS評分為因變量，對影響疲勞的可能因素年齡、病程、H-Y分級、UPDRS評分Ⅰ、 UPDRS評分Ⅱ、UPDRS評分Ⅲ(R)、 UPDRS評分Ⅲ總分及Ⅳ部分、HAMA、HAMD、ESS、NMSS(程度)、NMSS(頻率)、PDQ39和 Schwab評分為自變量，進行多重線性回歸分析發現，NMSS程度、焦慮、抑郁評分與疲勞顯著相關。見表4。

表3 影響PD疲勞(FSS)的各因素相關系數

表4 影響PD疲勞(FSS)的各因素相關系數

3 討論

PD患者對疲勞的描述往往是一種異常及無法抗拒的疲倦，是一種雙下肢沉重、全身耗竭、虛脫的感覺。PD等慢性疾病伴發的致殘性疲勞主要是中樞性疲勞，即在缺乏運動系統器質性損害的情況下難以啟動及維持精神或軀體活動，其與疾病特征的相關性不強，無特定的生物學標志物來確定。由于其是繼PD的運動癥狀后會對患者的運動功能進一步造成損害，現逐步引起人們的注意[1]。到目前為止，大家公認存在2種不同類型的疲勞：肌肉疲勞(或稱軀體疲勞)和精神疲勞(或稱腦力疲勞)。肌肉疲勞指過度緊張的肌肉局部出現酸痛現象，一般只涉及大腦皮質的局部區域。而精神疲勞則與中樞神經活動有關，是一種彌散的、不愿意再作任何活動和懶惰的感覺，意味著肌體迫切需要休息。本研究采用FSS量表評估患者的疲勞的程度，此量表廣泛用于神經系統疾病患者疲勞的評價，且顯示具有較高的可信度，運用FS-14量表評價PD患者軀體疲勞和腦力疲勞，進一步闡明患者疲勞的類型。

本組非癡呆PD患者疲勞發生率為41.67%，結果與國內外學者統計數據相一致，Beiske等[2]報道，非癡呆PD患者的疲勞患病率為37%～56%，明顯高于健康對照人群。國內張璇等[3]應用FSS量表對139例PD患者進行篩查發現，疲勞的患病率接近50%。國外多項研究證實[4]，2%PD患者運動癥狀早期合并疲勞，約32%患者在運動前期已出現該癥狀。約44%的患者疲勞癥狀表現呈多樣性，56% PD患者疲勞癥狀持續存在，不會因抗PD治療而改善[5]。

目前，較少研究者關注PD異質性與疲勞發生的關系。本研究將PD患者以性別為標準的男性組、女性組；依據運動障礙表現分型的震顫型、強直型和混合型；依據H-Y分期分為早期(1～2.5級)、中晚期(3級以上)；以發病年齡為標準的早發組(≤50歲)、晚發組(>50歲)，分別比較各異質性分組的PD患者疲勞發生率。結果發現中晚期PD患者較早期PD患者發生率較高，差異有統計學意義；按性別、運動障礙類型及發病年齡為標準劃分的PD亞組分析雖然亞型組內對比，差異無統計學意義，但男性震顫型、強直型PD患者較女性發生疲勞的機會較低，反之女性強直為主的PD患者疲勞發生有增高的趨勢。由于各組病例數有限，期望進一步增加樣本量來證實。

本研究單因素分析疲勞組患者運動癥狀評分(UPDRS Ⅲ)及運動并發癥評分(UPDRS Ⅳ)與非疲勞組相比差異有統計學意義，運動障礙程度越重，FSS評分越高，且運動并發癥也越重，但與左右側無明顯差異。此外單因素分析顯示，2組病程、H-Y分級嚴重程度及年齡差異有統計學意義，病程越長、H-Y分級越高、年齡越大，PD患者疲勞程度越重。疲勞到底是屬于PD的運動癥狀還是非運動癥狀，目前仍有爭議。Karlsen等[6]1999年研究未發現在進展型的PD患者中出現遠期運動并發癥在疲勞組與非疲勞組之間存在差異，然而最近的Hagell 等[4]研究表明，疲勞組PD患者約53%出現癥狀波動，其中83%患者在關期疲勞癥狀更為嚴重。但無研究證實左旋多巴誘導的異動癥是否與疲勞有關。神經生理學研究[7]提供了疲勞的重要病理生理學依據，單纖肌電圖證實在疲勞組的PD患者中神經肌肉傳導與正常人無異，排除膽堿能系統在神經肌肉接頭處參與的疲勞。本研究進一步多重線性回歸分析發現，病程、H-Y期、年齡、UPDRS Ⅲ、及UPDRS Ⅳ的評分與FSS評分無顯著相關，故未能證實MS及運動發癥是導致患者疲勞的主要因素，且與高齡、病情的嚴重度與H-Y分期無明顯相關。

NMSS量表是最常用于評價PD患者NMS的程度和頻率的量表，對疲勞組及非疲勞組PD患者NMS研究顯示，無論NMS的嚴重程度還是發生頻率均重于于非疲勞組，差異有統計學意義；另外，2組HAMA及HAMD量表得分對比，疲勞組抑郁及焦慮發生率更高，程度更嚴重。國內毛成潔等[8]以疲勞為變量，統計抑郁患者出現疲勞的比例明顯高于無抑郁患者，疲勞在所有抑郁PD病患者中有高達82%的出現率，其中輕度抑郁患者出現疲勞的比例是75%，中度和重度抑郁患者中更高達100%，進一步說明疲勞和抑郁的密切關系。另外，本組資料通過MMSE量表評分分析了疲勞與PD患者認知功能損害的關系發現，疲勞組較非疲勞組MMSE得分有下降的趨勢，但差異無統計學意義。進一步多重線性回歸分析發現，NMSS、焦慮、抑郁與疲勞之間顯著相關，考慮抑郁和焦慮會增加患者疲勞的主觀感受所致，與Hagell等[4]對118例PD患者研究發現疲勞與焦慮及抑郁存在相關性結論相符。

據統計高達98%的PD患者或多或少存在夜間睡眠障礙，包括失眠、夜尿增多、惡夢、不寧腿綜合征、日間嗜睡等[9]。本研究顯示，疲勞組較非疲勞組ESS評分有顯著性差異，提示疲勞的PD患者日間嗜睡更嚴重，疲勞和日間嗜睡兩者總發生率分別為41.67%和25.69%，且59.45%疲勞組的PD患者同時存在日間嗜睡，與既往研究結果相符[10]。PD患者的疲勞和日間嗜睡可重疊存在，因日間嗜睡可加重疲勞的主觀感覺，所以通常認為疲勞與日間嗜睡是相互關聯的兩個癥狀。本研究分析結果表明，在排除抑郁障礙和睡眠障礙等干擾因素的情況下，疲勞患病率仍達到6.9%，反映疲勞有可能是PD獨立于其他非運動癥狀的內在特征。本研究應對PD患者的夜間睡眠情況作進一步統計分析，進一步排除夜間睡眠障礙對日間嗜睡及疲勞的影響。

對2組日常生活能力(UPDRS Ⅱ)、Schwab和PDQ39進行研究發現，疲勞組的UPDRS評分Ⅱ部分及PDQ39的評分均顯著高于非疲勞組，同時疲勞組的Schwab量表評分顯著低于非疲勞組，表明疲勞組PD患者生活質量和能力更差。但進一步多重線性回歸分析未發現其與疲勞之間有顯著相關。

PD疲勞的發病機制至今未明，在病因學方面，Francesca等[11]認為疲勞與基底節病變相關，部分PD患者服用左旋多巴類藥物后疲勞癥狀可得到改善，這也支持多巴胺能系統受損與疲勞癥狀相關這一觀點。但另一組試驗Schifitto等[12]對未服用左旋多巴的PD患者進行研究發現，疲勞與非疲勞組紋狀體多巴胺轉運體的攝取量幾乎相同，提示基底節區非多巴胺能通路可能參與PD疲勞的發生，另發現基線時疲勞組與非疲勞組比較紋狀體內多巴胺轉運體密度無顯著差異；經42周后隨訪發現，治療組較安慰劑組疲勞評分(FSS分值)明顯改善，但疲勞評分改善與左旋多巴制劑劑量間無明顯量效關系。可見，多巴胺通路受損能部分解釋疲勞的原因，疲勞的發生可能還有紋狀體系統以外的多巴胺神經元，乃至其他遞質的神經元參與；Pavese等[13]應用F18-DOPA和C11-DASB(多巴胺儲備能力和5-HT轉運體有效性的標志物)正電子發射斷層掃描(PET)技術卻發現，與無疲勞癥狀的患者相比，疲勞組患者尾狀核、殼核以及紋狀體腹側和丘腦部位的5-HT轉運體結合蛋白攝取量明顯減少；疲勞組尾狀核區域F18-DOPA攝取率有所減少，2組其他區域并未發現明顯區別。應用基于體素[14]分析結果同樣發現，疲勞組扣帶回和杏仁核等邊緣系統區域C11-DASB攝取率有所減少，而且尾狀核和島葉部分的F-18-DOPA攝取率也存在類似結果。 所有這些研究結果表明，PD患者疲勞癥狀的出現可能是由于基底節區非多巴胺能神經通路的作用，退一步講，如果多巴胺能系統參與了PD的疲勞癥狀，那么一定存在除基底節區之外的多巴胺能投射系統。

目前，對PD患者疲勞癥狀的治療并無有效方法，大多數只是對癥治療、心理輔導、綜合康復訓練等綜合治療，期望最大程度地減輕臨床癥狀，改善和提高患者的生活質量。但疲勞的臨床影響因素較多，如果未認真詢問病史，無法區別其是PD患者的獨立癥狀還是并發于運動癥狀或抑郁、焦慮、睡眠障礙后的伴隨癥狀，對癥選藥方面會出現誤用現象。對PD患者給予左旋多巴、普拉克索可以改善其軀體疲勞，而莫達非尼及單胺氧化酶B抑制劑，如雷沙吉蘭可以緩解日間嗜睡，抗抑郁藥物可能改善患者腦力疲勞，哌醋甲酯也是可有效改善PD患者疲勞癥狀的藥物之一。

綜上所述，PD患者疲勞的發生率高，疾病中晚期及女性、強直型可能是導致疲勞的因素之一。疲勞組PD患者病程更長，年齡更大，運動障礙及運動并發癥更重，NMS更多、更重，疲勞組的患者日常生活能力及生活質量更差，生活自理能力更低。對影響疲勞的可能因素與FSS評分進行多重線性回歸分析，僅發現與FSS評分顯著相關的是非運動癥狀因素，如NMSS程度、焦慮及抑郁。部分PD患者更以疲勞作為獨立癥狀出現，提示疲勞可能是多重因素影響的結果，也可能為獨立的非運動癥狀之一。尋找引起疲勞的影響因素，對改善疲勞癥狀，提高患者生活質量至關重要。

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(收稿2016-11-02)

Parkinson's disease and fatigue

Li Mengyan，Zhang Huili，Zheng Hao

Department of Neurology，the First People’s Hospital of Guangzhou，Guangzhou 510180，China

Objective To explore the clinical characteristics of fatigue in patients with heterogeneous Parkinson's disease (PD) and the associations of fatigue with motor and non-motor symptoms to identify the ascription of symptoms，in order to hunt for therapeutic strategies to relieve symptoms．Methods We collected clinical data of one hundred and forty-four PD out-patients who visited the neurology department or in-patients in our hospital from April 2014 to June 2016．All patients were grouped based on heterogeneous principles of classification and were evaluated by fatigue scale-14 (FS-14)，fatigue severity scale (FSS)，motor symptoms (MS) scale，non-motor symptoms (NMS) scale and activities of daily living (PDQ39) scale．Results Of all 144 cases taking part in fatigue evaluation，60 cases (41.4%) had fatigue symptom among whom there were 10 cases (6.9%) identified at the early stage of PD without other NMS symptoms．According to comparisons between different groups in heterogeneous PD patients，our study showed that late-onset type，stiffness as chief symptom，female and patients at moderate and advanced stage of rigidity type，the female and the middle and late stage．Univariate analysis showed that age，PD duration，H-Y grade，MS scores (including the total scores of UPDRS part Ⅲ and scores of UPDRS part Ⅳ) in fatigue group were significantly higher than those in non-fatigue group (P<0.05)．NMSS scores showed that the degree and frequency of NMS in the fatigue group were significantly higher than those in the non-fatigue group，and there were significant differences between the two groups (P<0.05)．Furthermore，the fatigue group indicated higher levels in mental state (UPDRS part Ⅰ)，depression (HAMD)，anxiety (HAMA) and daytime sleepiness (ESS) than the non-fatigue group (P<0.05)．Although MMSE scores verified normal intelligence in both two groups without statistical difference (P>0.05)，the fatigue group showed the decreasing tendency of MMSE scores．The fatigue group showed higher scores of UPDRS part Ⅱ and PDQ39，but lower Schwab scores than the non-fatigue group (P<0.05)．The Multiple linear regression analysis showed that fatigue had close correlations with NMSS degree，depression and anxiety．Conclusion PD patients have high incidence of fatigue and heterogeneous PD patients have different incidence．Univariate analysis shows that PD patients with fatigue present longer duration of disease，severer motor symptoms，more non-motor symptoms and worse quality of life．NMSS degree，depression and anxiety may be responsible for fatigue．The occurrence of fatigue has nothing to do with MS and NMS in the part of the fatigue group，which indicates that fatigue can be one of independent non-motor symptoms．

Parkinson's disease；Fatigue；Heterogeneity；Motor symptoms；Non-Motor symptoms

R742.5

A

1673-5110(2017)10-0004-06